神経細胞の分化調節におけるリン脂質代謝の役割

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イノシトールリン脂質(PI)のD-3位水酸基をリン酸化するPI3-キナーゼ(PI3-K)は、その調節サブユニットに存在するSrc homology2領域を介して、増殖・分化因子受容体あるいは非受容体型キナーゼによってチロシンリン酸化された基質蛋白質と結合する。先に我々は、真菌代謝産物のワ-トマニンがPI3-Kを特異的に阻害すること、また走化性因子などのG蛋白質連関型受容体の刺激を介した速い細胞応答にもPI3-Kが関与することを見い出した。本研究では、NGFによるPC12細胞の分化におけるPI3-Kの関与に加えて、チロシンキナーゼ型とG蛋白質連関(7回膜貫通)型という異なるタイプの受容体刺激によって活性化されるPI3-Kについて検討し、以下の知見を得た。1.PC12細胞において、NGFやスフィンゴミエリナーゼはPI3-Kを活性化し、突起進展を促進したが、両者の作用はともにワ-トマイニンと別のPI3-K阻害薬であるLY294002によって抑制された。2.インスリンと走化性因子の両者で無傷好中球を刺激した際には、相乗的なPI3-Kの活性化が観察され、2種の異なる受容体刺激の制御を受けるPI3-Kが生理的にも機能していることが示された。3.CHO細胞においても観察され得る上記の増強作用は、アクチン線維の再形成による膜ラッフリングの増大を伴った。4.ラット肝臓より種々のタイプのPI3-Kを精製して検討を加えた結果、チロシンリン酸化ペプチドとGβγによって相乗的に活性化される特性をもつPI3-Kは、βタイプを触媒サブユニットにもつファミリーであることが明らかにされた。