原発性胆汁性肝硬変の病因エピトープの同定と抗原特異的治療法の開発

原发性胆汁性肝硬化致病表位的鉴定和抗原特异性治疗的开发

• 批准号: 08282227
• 负责人: 石橋 大海
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08282227/
• 关键词: 原発性胆汁性肝硬変; 自己免疫性疾患; 免疫制御; HLA; T細胞; T細胞エピトープ; molecular mimicry; 免疫応答

本研究では,これまでの他の研究施設およびわれわれの研究実績を基に,PBCをヒトの臓器特異的自己免疫疾患のモデルとして取り上げ,PBCに特異的なTCRリガンドの同定,TCRリガンドの発現調節やTCRリガンドによる自己反応性Tリンパ球の活性化機構等その免疫異常の本態を分子レベルで明らかにする.また,MHC結合修飾ペプチドによるTリンパ球の免疫応答の制御,さらには,PBCモデル動物の開発を行い,それを利用して疾患特異的治療法の確立を試みることを目的とした.本研究の成果として,PBC患者の末梢血中にはHLA-DR53拘束性にヒトPDC-E2ペプチド163-176に反応するT細胞が存在し,EXDKがその認識に重要である,このようなT細胞は健常者に比しPBC患者に有意に多く存在する,またこれらのT細胞はCD4陽性でTh1様タイプであり,EXDK配列を有する他の抗原ペプチドの中にPDC-E2ペプチド特異的T細胞が反応する外来抗原ペプチドが6種類存在する,さらにmolecular mimicryペプチドに特異的なT細胞が自己反応性PDC-E2ペプチド特異的T細胞の活性化を抑制し,自己免疫反応を調節しているという結果を得た.これらの結果より,分子相同性がPBCの病態形成に何らかの関与をもち,エピトープ特異的な免疫制御療法の格好のターゲットになる可能性が考えられた.また,T細胞クローンのTCRを解析した結果,超可変領域CDR3はGXG,GXS,RGXGという限られたモチーフが使用されていることが明らかとなった(Ichiki et al).このことより,CDR3をターゲットとした免疫療法の可能性が得られた.本研究を通じて,PBCの発症に関与する病因エピトープと自己抗原認識機構の一端が分子レベルで明らかとなり,TCRリガンド特異的免疫制御法の開発の可能性が期待された.また,本研究で得られた知見は,他のヒト自己免疫疾患の病態解析や治療法の開発に有用な情報を提供できるものと思われた.

The purpose of this study is to determine the basis of the study, the basis of the study, the self-immune disorders of the PBC patients, the immune disorders of the patients, the patients of the PBC patients, and the TCR patients of the other groups. The TCR system has shown that it is necessary to induce the activation of the immune system, such as the anti-immune system, such as the activation mechanism of the immune system, and the molecular mechanism of the immune system. In combination with MHC, the immune response of the immune system is controlled, and the special treatment method of the disease is used to make sure that the purpose of the treatment is to prevent and cure the disease. The results of this study showed that the presence of T cells in peripheral blood of patients with PBC was significantly higher than that of patients with PBC. The presence of T cells in peripheral blood of patients with PBC was significantly higher than that of patients with PBC. The presence of T cells in patients with CD4 was significantly higher than that in patients with PBC. EXDK is equipped with T cells with specific antigens of other antigens, PDC-E2 antigens, foreign antigens, antibodies, antigens, antigens, antibodies, antigens, antigens, The results show that the molecular homology of PBC results in the formation of diseases and diseases, and the special immune control method is used to determine the possibility of molecular homology. After analyzing the results of the TCR analysis, you can use the CDR3 GXG,GXS,RGXG data to analyze the results. You can use the Ichiki et al to determine the accuracy of the results. The possibility of the immune method won't get much better than CDR3. In this study, the etiology and etiology of PBC syndrome were analyzed, and one end of the body's own antigen knowledge organization was used to detect the disease, and the possibility of immune system for TCR disease was expected. In this study, we received a lot of advice on the analysis of the state of immune disorders of his own immune diseases.

项目成果

石橋大海、下田慎治、松井美詠子、中村稔、林田一洋、小池吉子: "ミトコンドリア抗原のエピトープ解析" 肝免疫療法の進歩. 3. 57-68 (1996)

Taikai Ishibashi、Shinji Shimoda、Mieko Matsui、Minoru Nakamura、Kazuhiro Hayashida、Yoshiko Koike：“线粒体抗原的表位分析”肝脏免疫治疗进展3. 57-68 (1996)。

石橋大海: "<原発性胆汁性肝硬変 免疫異常> 抗ミトコンドリア抗体とその病因的意義" 自己免疫性肝疾患-その病態と治療-. 150-157 (1996)

Taikai Ishibashi：“<原发性胆汁性肝硬化免疫异常>抗线粒体抗体及其病因学意义”自身免疫性肝病 - 病理学和治疗 - 150-157（1996）。

Ichiki,Y.,Shimoda,S.,Hara,H.,Sigematsu,K.,Nakamura,M.,Hayashida,K.,Niho,Y.,Ishibashi,H.: "Analysis of T Cell Receptor b of the T Cell Clones Reactive to the Human PDC-E2 163-176 Peptide in the context of HLA-DR53 in Patients with Primary Biliary Cirrhosis

Ichiki，Y.，Shimoda，S.，Hara，H.，Sigematsu，K.，Nakamura，M.，Hayashida，K.，Niho，Y.，Ishibashi，H.：“T 细胞受体 b 的分析

一木康則、下田慎治、重松宏尚、中村稔、林田一洋、石橋大海、仁保喜之: "原発性胆汁性肝硬変患者末梢血のPDC-E2ペプチド反応性T細胞と分子相同性" 消化器と免疫. 31. 183-186 (1996)

Yasunori Ichiki、Shinji Shimoda、Hironao Shigematsu、Minoru Nakamura、Kazuhiro Hayashida、Taikai Ishibashi、Yoshiyuki Niho：“原发性胆汁性肝硬化患者外周血中的 PDC-E2 肽反应性 T 细胞和分子同源性”胃肠道和免疫学 31。 183 -186 (1996)

下田慎治、中村稔、林田一洋、石橋大海、仁保喜之: "原発性胆汁性肝硬変の自己抗原としてのPyruvate-Dehydrogenase Complex" 臨床免疫. 28. 624-630 (1996)

Shinji Shimoda、Minoru Nakamura、Kazuhiro Hayashida、Daikai Ishibashi、Yoshiyuki Niho：“丙酮酸脱氢酶复合物作为原发性胆汁性肝硬化中的自身抗原”临床免疫学 28. 624-630 (1996)。