ヒトcMOATの遺伝疾病と癌への関与

人类cMOAT与遗传疾病和癌症的关系

• 批准号: 10217209
• 负责人: 内海 健
• 金额: $ 27.39万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10217209/
• 关键词: MRP2; プロモーター; 遺伝病; 肝炎; ABC; 分化度; C型肝炎; Dubin-Johnson症候群; 腸肝循環; ABCトランスポーター; 抗がん剤感受性; 大腸癌; グルタチオン; 肝炎ウイルス; cMUAT; MRP3; Dubin Johnson 疾病群

ABC蛋白のMRP2に関する遺伝疾病の生化学的解析、及び肝、大腸での発現様式について明らかにしてきた。(1)MRP2遺伝子変異とDubin-Johnson症候群MRP2/cMOAT遺伝子がDubin-Johnson症候群の責任遺伝子であることを明らかにした。R768W変異によりMRP2蛋白質は合成後の修飾、成熟過程が進行できず、プロテアゾームで分解されていることを明らかにし、このアルギニンがMRP2/cMOAT成熟蛋白質の形成と三次元構造を維持するために必須の領域であることが示唆された。一方、Q1382R変異の蛋白質は合成後の修飾、膜への移行は正常であるが基質輸送活性が低下していることが観察された。(2)C型肝炎感染者症例では、肝臓でのMRP2の発現レベルが著しく低下する事を見いだした。また、炎症性サイトカインによりMRP2の発現レベルが低下することをmRNAレベルで観察した。炎症性サイトカインIL-1betaによりMRP2プロモーターの活性低下が認められ、ISRE領域がこの活性に関与する事を明らかにした。

The biochemical analysis of genetic diseases related to the ABC protein MRP2 and the development of diseases in the liver and large intestine are extremely important. (1)MRP2 gene is different from Dubin-Johnson syndrome MRP2/cMOAT gene is responsible for Dubin-Johnson syndrome. R768W is different from MRP2 protein after synthesis, modification and maturation process are carried out, and the decomposition of MRP2 protein after synthesis is carried out. A side, Q1382R different protein after synthesis modification, membrane migration is normal, matrix transport activity is low, this is observed. (2)The development of MRP2 in patients with hepatitis C infection has been reported in the past. The expression of MRP2 was detected in inflammatory cells. Inflammatory cell type IL-1beta is associated with decreased activity of MRP2 and decreased activity of ISRE.

项目成果

Uchiumi,T.,et.al.: "Isolation of a novel human canalicular multispecific organic anion transporter,cMOAT2/MRP3,and its expression in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport" Biochem. Biophys.Res.Commun.252. 103-110 (19

Uchiumi,T.,et.al.：“新型人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 cMOAT2/MRP3 的分离及其在顺铂耐药癌细胞中的表达，ATP 依赖性药物转运减少”Biochem。

Kawabe,T.,et.al.: "Enhanced transport of anticancer agents and leukotriene C4 by the human canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT/MRP2)."FEBS Lett.. 456. 327-331 (1999)

Kawabe,T.,et.al.：“人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT/MRP2) 增强抗癌药物和白三烯 C4 的转运。”FEBS Lett.. 456. 327-331 (1999)

Toh,S.,et.al.: "Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion tranporter (cMOAT)gene and mulations in the ATP binding cassette region in Dubin-Johnson syndrome." Am.J.Human Genet.in press. (1999)

Toh,S.,et.al.：“Dubin-Johnson 综合征中小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT) 基因的基因组结构和 ATP 结合盒区域的表达。”

Hinoshita, E. et al.: "Decreased expression of an ATP-binding cassette transporter, MRP2, in human livers with hepatitis C virus infection"J. Hepatology. 35. 765-773 (2001)

Hinoshita, E. 等人：“丙型肝炎病毒感染的人肝脏中 ATP 结合盒转运蛋白 MRP2 的表达降低”J.

Ushigome,F.,Uchiumi,T.,and et.al.: "Human placental transport of vinblastine, vincristine, digoxin and progesterone : contribution of P-glycoprotein."Eur.J.Pharmacol.. 408. 1-10 (2000)

Ushigome, F.、Uchiumi, T. 等人：“长春花碱、长春新碱、地高辛和黄体酮的人胎盘转运：P-糖蛋白的贡献。”Eur.J.Pharmacol.. 408. 1-10 (2000