ヒトcMOATの遺伝疾病と癌への関与

人类cMOAT与遗传疾病和癌症的关系

• 批准号: 10217209
• 负责人: 内海 健
• 金额: $ 27.39万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10217209/
• 关键词: MRP2; プロモーター; 遺伝病; 肝炎; ABC; 分化度; C型肝炎; Dubin-Johnson症候群; 腸肝循環; ABCトランスポーター; 抗がん剤感受性; 大腸癌; グルタチオン; 肝炎ウイルス; cMUAT; MRP3; Dubin Johnson 疾病群

ABC蛋白のMRP2に関する遺伝疾病の生化学的解析、及び肝、大腸での発現様式について明らかにしてきた。(1)MRP2遺伝子変異とDubin-Johnson症候群MRP2/cMOAT遺伝子がDubin-Johnson症候群の責任遺伝子であることを明らかにした。R768W変異によりMRP2蛋白質は合成後の修飾、成熟過程が進行できず、プロテアゾームで分解されていることを明らかにし、このアルギニンがMRP2/cMOAT成熟蛋白質の形成と三次元構造を維持するために必須の領域であることが示唆された。一方、Q1382R変異の蛋白質は合成後の修飾、膜への移行は正常であるが基質輸送活性が低下していることが観察された。(2)C型肝炎感染者症例では、肝臓でのMRP2の発現レベルが著しく低下する事を見いだした。また、炎症性サイトカインによりMRP2の発現レベルが低下することをmRNAレベルで観察した。炎症性サイトカインIL-1betaによりMRP2プロモーターの活性低下が認められ、ISRE領域がこの活性に関与する事を明らかにした。

与ABC蛋白MRP2相关的遗传疾病的生化分析及其在肝脏和大肠中的表达已被阐明。 （1）我们透露MRP2基因突变和MRP2/CMOAT基因是Dubin-Johnson综合征的负责基因。 R768W突变表明，MRP2蛋白无法接受合成后修饰和成熟过程，并被蛋白酶体降解，这表明该精氨酸是形成MRP2/CMOAT成熟蛋白和维持三维结构的重要区域。另一方面，观察到Q1382R突变蛋白在合成后修饰，并且向膜的转移正常，但底物转运活性降低。 （2）我们发现，在肝炎感染患者中，肝脏中MRP2的表达水平显着降低。此外，我们观察到炎性细胞因子在mRNA水平上降低了MRP2的表达水平。炎性细胞因子IL-1Beta显示MRP2启动子的活性降低，表明ISRE区域参与了该活性。

项目成果

Uchiumi,T.,et.al.: "Isolation of a novel human canalicular multispecific organic anion transporter,cMOAT2/MRP3,and its expression in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport" Biochem. Biophys.Res.Commun.252. 103-110 (19

Uchiumi,T.,et.al.：“新型人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 cMOAT2/MRP3 的分离及其在顺铂耐药癌细胞中的表达，ATP 依赖性药物转运减少”Biochem。

Kawabe,T.,et.al.: "Enhanced transport of anticancer agents and leukotriene C4 by the human canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT/MRP2)."FEBS Lett.. 456. 327-331 (1999)

Kawabe,T.,et.al.：“人小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT/MRP2) 增强抗癌药物和白三烯 C4 的转运。”FEBS Lett.. 456. 327-331 (1999)

Toh,S.,et.al.: "Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion tranporter (cMOAT)gene and mulations in the ATP binding cassette region in Dubin-Johnson syndrome." Am.J.Human Genet.in press. (1999)

Toh,S.,et.al.：“Dubin-Johnson 综合征中小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT) 基因的基因组结构和 ATP 结合盒区域的表达。”

Hinoshita, E. et al.: "Decreased expression of an ATP-binding cassette transporter, MRP2, in human livers with hepatitis C virus infection"J. Hepatology. 35. 765-773 (2001)

Hinoshita, E. 等人：“丙型肝炎病毒感染的人肝脏中 ATP 结合盒转运蛋白 MRP2 的表达降低”J.

Tanaka,T.,et.al.: "The Human Multispecific Resistance Protein2 Gene:Functional Characterization of 5'-Flanking Region and Expression in Hepatic Cells."Hepatology. 30. 1507-1512 (1999)

Tanaka,T.,et.al.：“人类多特异性抗性蛋白 2 基因：5-侧翼区域的功能特征和肝细胞中的表达。”肝病学。