Elucidation of the molecular pathogenesis of ageing diseases caused by mitochondrial dysfunction and therapeutic effects of NMN.

阐明线粒体功能障碍引起的衰老疾病的分子发病机制及NMN的治疗作用。

• 批准号: 22H03537
• 负责人: 内海 健
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03537/
• 关键词: NMN; ミトコンドリア; 心不全

老化によるミトコンドリア機能低下は様々な組織で認められ、神経変性疾患・拡張型心筋症・がんなどが発症する要因であると考えられている。我々はミトコンドリア翻訳機能障害によるリソソーム機能低下が慢性心不全の病態の増悪化につながることを世界で初めて明らかにした。この慢性心不全モデルマウスで解析した結果ではミトコンドリア機能低下により徐々にニコチンアミド　アデニン　ジヌクレオチド（NAD）が低下すること。さらに、NAD低下によりリソソーム、オートファジー機能低下が引き起こされ、病態が増悪化する新機序を見出した。そこで本研究ではNAD量を補えば病態悪化の原因であるリソソーム機能が改善するのではないかと考えて研究をスタートした。本研究はNAD前駆体NMN投与により慢性心不全モデルマウスの寿命が延長することを見出した。また心不全の病態も一部改善することを示した。野生型、野生型マウスにNMN投与、ノックアウトマウス、ノックアウトマウスNMN投与の4群において、NMN投与によるリソソーム機能改善をリソソーム内pH測定、損傷リソソームの改善をGalectin3で、オートファジー機能をp62, LC3で検証し、一部改善することが分かった。アミノ酸代謝物、Cathepsin Dを測定しリソソーム機能を評価し、リソソーム機能の改善、遺伝子発現の改善を見出すことができた。病態として、ミトコンドリア機能不全ではferroptosisが誘導されることを示した。今後はNMN投与時期の検証を行い最も効果的な予防的治療法を確立する。

Aging, malfunction, low function, tissue recognition, and neurological impairment Diseases: Tensile myocardial syndrome and leucorrhea are caused by the disease. I am a chronic functional disorder of the functional disorder The morbidity of the heart is not the same as the world.このChronic cardiac insufficiency モデルマウスでAnalysisしたResultsではミトコンドリアlow function によりXu 々にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD) すること.さらに, NAD low によりリソソーム, オートファジーlow function がinduced きrise こされ, sick がincrease するNew machine sequence を见出した. The purpose of this study is to determine the cause of pathological changes in the amount of NAD.ーム Function が improvement するのではないかとtest えて research をスタートした. In this study, the life span of chronic cardiac insufficiency patients with chronic cardiac insufficiency was prolonged by the administration of NMN before NAD. The morbid condition of heart failure is improved by the improvement of the disease. Wild type, wild-type MMN investment, NMN investment, NMN investment and 4 groupsリソソーム function improvement をリソソーム internal pH measurement, damaged リソソームの improvement をGalectin3で, オートファジーfunction をp62, LC3 is certified and improved. Analytic acid metabolites, Cathepsin Dをdetermination of the function of the test, evaluation of the function, improvement of the functions of the enzyme, and improvement of the function of the disease. Illness として, ミトコンドリアdysfunction ではferroptosis がinducing されることをshow した. In the future, the most effective preventive treatment method will be established during the period of NMN administration.

项目成果

ミトコンドリア翻訳阻害マウスの病態解析

线粒体翻译抑制小鼠的病理分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato Yuri;Ohsugi Kengo;Fukuno Yuto;Iwatsuki Ken;Harada Yuika;Miyaji Takaaki;Sone H.;宮地 孝明;曽根博仁.;宮地 孝明;曽根博仁.;八木美佳子 内海健
• 通讯作者: 八木美佳子 内海健