G蛋白質病と疾患:分子機構の解析とシグナル

1)G蛋白質シグナルの解析・制御ツールのデザインと解析:G蛋白質活性化モデルに基づき、レセプター、βγを標的としこれを抑制するGα変異体を作製してきた。これまでの解析を応用して、各Gαの変異体のデザインを改良、作製した。(1)新しいG蛋白質病で発見された、自体シグナルに対し抑制的に作用する(αs-AVDT)の解析で得られた知見を加え、デザインを改良、各Gαで相同な変異体を作成した。(2)各G蛋白質変異体を遺伝子導入し、各G蛋白質の下流シグナルの解析を行った。2)心肥大・心不全に関連するG蛋白質シグナルの解析と制御:(1)メカニカルストレスにより、AT1レセプターがアンジオテンシンII非依存性に自立的に活性化されることを明らかにした。(2)ある種のAT1レセプターブロッカーがインバースアゴニストとして作用することによって、この自律的活性化を抑制することを明らかにした。新しいレセプターの活性化機構と制御機構として普遍性を有すると考えられる。3)心肥大・心不全モデル系への遺伝子導入:遺伝子導入による制御・治療を展望して、G蛋白質変異体を、心肥大・高血圧などのモデル系の細胞/動物へ、アデノウイルスを用いて遺伝子導入し、効果を検討した。(1)レセプターシグナルと抑制:作製した変異体を用いた抑制を行った。(2)レセプターシグナルの脱感作抑制:レセプターキナーゼによる脱感作を抑制する遺伝子導入を行い、特にβγの抑制による効果を明らかにした。以上より、モデル細胞と、心肥大・心不全モデルマウスへの遺伝子導入への応用を行った。

1)G蛋白質シグナルの解析・制御ツールのデザインと解析:G蛋白質活性化モデルに基づき、レセプター、βγを標的としこれを抑制するGα変異体を作製してきた。これまでの解析を応用して、各Gαの変異体のデザインを改良、作製した。(1)新しいG蛋白質病で発見された、自体シグナルに対し抑制的に作用する(αs-AVDT)の解析で得られた知見を加え、デザインを改良、各Gαで相同な変異体を作成した。(2)各G蛋白質変異体を遺伝子導入し、各G蛋白質の下流シグナルの解析を行った。2)心肥大・心不全に関連するG蛋白質シグナルの解析と制御:(1)メカニカルストレスにより、AT1レセプターがアンジオテンシンII非依存性に自立的に活性化されることを明らかにした。(2)ある種のAT1レセプターブロッカーがインバースアゴニストとして作用することによって、この自律的活性化を抑制することを明らかにした。新しいレセプターの活性化機構と制御機構として普遍性を有すると考えられる。3)心肥大・心不全モデル系への遺伝子導入:遺伝子導入による制御・治療を展望して、G蛋白質変異体を、心肥大・高血圧などのモデル系の細胞/動物へ、アデノウイルスを用いて遺伝子導入し、効果を検討した。(1)レセプターシグナルと抑制:作製した変異体を用いた抑制を行った。(2)レセプターシグナルの脱感作抑制:レセプターキナーゼによる脱感作を抑制する遺伝子導入を行い、特にβγの抑制による効果を明らかにした。以上より、モデル細胞と、心肥大・心不全モデルマウスへの遺伝子導入への応用を行った。