代謝酵素遺伝子多型に基づいた宿主環境相互作用と発癌感受性の研究

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本年度は、まず、in silicoで、スプライス異常を起こし、機能差のおこりうる多型を同定し、実際にその遺伝子TMPRSS4,NPHP4,ORCTL4に異常mRNAが生じることを示し、本邦における頻度を調べた。また、酸化的DNA傷害の修復にかかわる遺伝子MYHおよびNEIL1の多型,体細胞変異を同定した。MYHには本邦にスプライス異常により核移行が出来なくなる多型MYHIVS10-2A>Gが存在することを明らかにした。胃癌および大腸癌の症例対照DNAでこの多型の癌のリスクを評価した。次にMYHに知られているこの新たな多型も含めて14の多型について検索し、ハプロタイプ構築を行い、頻度の上位のハプロタイプについてさらに環境要因を交絡因子に入れながらリスク評価を行った。今回検索した腫瘍内にはセカンドヒットとなるような変異は見いだされなかった。NEIL1は胃癌細胞株、胃癌腫瘍組織にc.82_84delGAG : p.Glu28del, c.936G>A, c.1000A>G : p.Arg334Glyといった体細胞変異をみとめた。とくに、c.82_84delGAG : p.Glu28delは非常に活性の低いタンパク産物であり、さらにc.936G>Aはスプライス異常により核移行のおこらない、従って修復能のないタイプであった。さらに、機能変化のみられない2新規多型を同定した。ゲノム上に、環境要因の影響を強くうけやすく、不安定あるいは脆弱な部位を同定するために、replication timingの測定と、ampliconの部位とを比較し、timingの移行部に生じやすいことをしめし、腫瘍ampliconの生成機構を提案した。また、内的環境要因のEPHリガンドEFNA1が受容体EPHA2に作用し、後者を強発現している胃癌細胞の増殖を抑制をすることを明らかにした。