修復遺伝子機能差多型のがん分子疫学的研究

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MYH修復遺伝子の、ハプロタイプ構築を14の1塩基型(SNP)をもとにおこなった。さらに、その際、intron1にある新たな多型を発見した。これらをふくむ4つのSNPによるハプロタイプを用いると、あるハプロタイプで、800対の大腸がん症例対照研究で、リスクの有意な上昇をみた。この、多型の、リスク増加の生物学的基礎を探るために、その部分(βタイプのプロモーターに相当)をふくむ、プロモーターアッセイ用のプラスミドを構築し、ルシフェラーゼアッセイをおこなった。いくつかの細胞株で、差をみとめた。その過程で、さらに上流に、この多型とほとんどリンクするあらたな多型を見いだした。この多型は、変異型が、PXR-RXRの結合領域を形成するという興味深い性質があり、さらに機能解析を行った。本遺伝子多型は人種差があるという証左を得ており、江蘇省の大腸腫瘍を用いた解析からも、われわれの見いだしたいくつかの多型が、アジアの集団にみられるらしいこと、欧米のpathogeneticな多型がほとんどみられないことなどを確認している。さらにこれらの差異の病的意義を探るために、種々の家族性腫瘍や多発性腫瘍を検討している。機能差の変異型のhomozygotesでは、喫煙関連がんを多発しており、著名な8-OH-Gの蓄積がみとめられた。また、APC変異のない家族性大腸腫瘍、ポリポーシスの一部では、この変異型がみられた。いずれも、寄与度の評価にはさらに解析をすすめる必要がある。その他の修復遺伝子NEIL1,2,3;MTH1などを順次、胃癌例などでその多型を検索し、若干の多型の分布の違いを得ている。