癌細胞のアポトーシス耐性および分化誘導耐性克服物質の探索

寻找克服癌细胞凋亡抗性和分化诱导抗性的物质

• 批准号: 13024265
• 负责人: 梅澤 一夫
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13024265/
• 关键词: 応用微生物; 癌; 細胞・組織; 糖尿病; 有機化学

1)NF-κB阻害剤DHMEQの抗癌活性と接着因子発現阻害NF-κBの阻害剤は抗炎症剤、抗癌剤として期待され、私達はepoxyquinomicinの構造をもとにNF-κB阻害剤DHMEQをデザイン・合成した。前年度DHMEQがNF-κB活性化シグナルを核移行阻害という比較的下流で阻害していることがわかったので、今年度、恒常的にNF-κBが活性化しているヒト膀胱癌由来KU-19-19細胞を用いてEMSAを行ったところ、DHMEQは処理後2-6時間で阻害作用を示し、さらに今年度KU-19-19細胞でもNF-κBの核移行を阻害していることがわかった。さらにDHMEQはNF-κBが恒常的に活性化しているヒト前立腺癌JCA-1細胞においてもNF-κBを阻害することがわかった。またJCA-1腫瘍の増殖をヌードマウスで腹腔内投与により顕著に抑制することがわかった(Cancer Res.63,107-110,2003)。一方、NF-κBは血管内皮細胞の機能にも動脈硬化や転移の原因として作用している。DHMEQをヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に作用させると、NF-κBの活性化を阻害し、ICAM-1,VCAM-1,E-selectinなどの接着因子発現を阻害した。さらにDHMEQはHUVECと初代培養ヒト白血球およびHUVECと固形癌細胞や白血病細胞の接着をshear stress(流れ)条件下でも阻害した。以上のことからDHMEQは動物実験で抗癌硬化を示し、さらに動脈硬化や転移への抑制効果が期待される。2)放線菌由来アポトーシス誘導物質IC101の生合成経路二次代謝産物生合成の研究は、遺伝子レベルの研究への発展や、新しい生理活性物質の発見に有用である。アポトーシス誘導物質IC101は異常アミノ酸を含む環状ヘキサデプシペプチド構造を有し、生産菌からどのようにIC101がつくられるのか興味深い。そこで13Cラベルアミノ酸等を用い、IC101の生合成経路の解析を行った。面白いことにC5 side chainはイソプレンの形をしているがLeuが取り込まれ、前駆体になっていることがわかった(J.Nat.Prod.65,1953-1955,2002)。

1) NF- κ B blocks the anticancer activity of DHMEQ, followed by factors that block NF- κ B, inhibit anti-inflammation, fight cancer, anticipate cancer, and secretly create NF- kappa B. NF- kappa B blocks the synthesis of DHMEQ. In the previous year, DHMEQNF-kappa B activated cell nuclear transfer block cell nuclear blockade test, current year, constant NF- κ B activation cell cycle bladder cancer, KU-19-19 cell line KU-19-19 was used to treat bladder cancer after treatment and DHMEQ treatment for 2-6 hours after treatment. This year, KU-19-19 cells, NF- κ B, nuclear migration, nuclear blockage, nuclear damage, nuclear damage, nuclear migration, nuclear migration, nuclear The constant activation of NF-κ B in DHMEQs caused by prostatic adenocarcinoma JCA-1 cells blocked by NF- κ B blocked the expression of NF-κ B. The mice were injected intraperitoneally with JCA-1. The mice were injected intraperitoneally and the mice were treated with inhibition. (Cancer Res.63107-110Pol 2003). On the other hand, the mechanism of NF- κ B vascular endothelial cell could play an important role in the migration of atherosclerosis. DHMEQ activated endothelial cells (HUVEC) activated endothelial cells (NF- κ B), activated endothelial cells (ECs), and ICAM-1,VCAM-1,E-selectin cells followed by cytokines. Primary culture of DHMEQ, HUVEC, white blood cells, HUVEC, solid cancer, leukemia, leukemia, shear stress. The above anti-cancer sclerosis sign, anti-sclerosis DHMEQ, anti-sclerosis, anti-sclerosis, anti-sclerosis, 2) the origin of the bacteria, the origin of the bacteria, the synthesis of IC101, the biosynthesis of the second generation, the research, the exhibition, and the new physiologically active substances. The quality of the products in the IC101 is not bad. There is a strong smell of food in the environment. The products have been manufactured and the bacteria have been detected. The IC101 has a bad smell. In this paper, 13C was used to analyze the synthesis of acid and other materials, such as acid, IC101, etc. The face is white, and the face

项目成果

Y.Uchihata, K.Umezawa et al.: "Isolation of a novel cyclic hexadepsipeptide pipalamycin from Streptomyces as an apoptosis-inducing agent"J.Antibiot.. 55. 1-5 (2002)

Y.Uchihata，K.Umezawa 等人：“从链霉菌中分离出新型环状六缩酚肽哌拉霉素作为细胞凋亡诱导剂”J.Antibiot.. 55. 1-5 (2002)

K.Umezawa et al.: "Biosynthesis of polyoxypeptin A : novel amino acid 3-hydroxy3-methylproline derived from isoleucine"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 1550-1553 (2001)

K.Umezawa 等：“聚氧肽 A 的生物合成：源自异亮氨酸的新型氨基酸 3-羟基3-甲基脯氨酸”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1。

A.Ariga, K.Umezawa, et al.: "Inhibition of TNF-α-induced nuclear translocation and activation of NF-κB by dehydroxymethyl-epoxyquinomicin"J.Biol.Chem.. 277. 27625-27630 (2002)

A.Ariga、K.Umezawa 等人：“脱羟甲基环氧喹诺星对 TNF-α 诱导的核易位和 NF-κB 激活的抑制” J.Biol.Chem.. 277. 27625-27630 (2002)

C.Chaicharoenpong, K.Umezawa et al.: "Synthesis and structure-activity relationship of dehydroxymethylepoxyquinomicin analogues as inhibitors of NF-κB functions"Bioorg.Med.Chem.. 10. 3933-3939 (2002)

C.Chaicaroenpong、K.Umezawa 等：“作为 NF-κB 功能抑制剂的脱羟甲基环氧喹诺星类似物的合成和结构活性关系”Bioorg.Med.Chem.. 10. 3933-3939 (2002)

K.Umezawa, et al.: "Biosynthesis of the lipophylic side chain in the cyclic hexadepsipeptide antibiotic IC101"J.Nat.Prod.. 65. 1953-1955 (2002)

K.Umezawa 等：“环己缩酚肽抗生素 IC101 中亲脂侧链的生物合成”J.Nat.Prod.. 65. 1953-1955 (2002)