チャネル病の作業仮説に基づく大量高速処理法によるてんかんの責任遺伝子の検索

中枢神経発現イオンチャネルに当てる研究法により、遺伝子バンクより前年度に引き続き、以下の発見を行った。(1)広汎性てんかん熱性けいれんプラスII型で脳内Na^+チャネルSCN1Aの新規遺伝子異常2つを発見した。(2)日本人の優性遺伝てんかん熱性けいれんプラスの発症に、世界に先駆け、Na^+チャネルSCN2A遺伝子が関与していることを発見した。この変異はNa^+チャネルのinactivationを遅延させ、Na^+イオンの流入が増すことを示した。これは、変異により、Na^+チャネルがより電気的により興奮しやすくなることを意味し、てんかんの興奮性の昂進と良く一致した。(3)乳児重症ミオクロニーてんかんで脳内Na^+チャネルSCN1Aの遺伝子異常を計34ヶを44人の患者で発見した。その内容は以前報告されたものとは異なり、多くのミスセンス変異が存在することが分かった。これらとは並行して、ラット胎仔脳cDNAライブラリーから、上記ヒト遺伝子に相当するラットKcnq2,Kcnq3,Chrna4,Chrnb2,Scn2a cDNAのクローン化を完了した。これを利用し、Chrna4の遺伝子異常(変異により,アセチルコリンの感受性は変わらないものの、deactivationが早期におこり、電気的興奮がよわまる)によるチャネル異常を細胞レベルで明らかにした。日本エスエルシーで、今春,Charna4に異常を持つ遺伝子組み換えラットが誕生した。現在,ノックインマウスの作成を始めている。

中枢神経発現イオンチャネルに当てる研究法により、遺伝子バンクより前年度に引き続き、以下の発見を行った。(1)広汎性てんかん熱性けいれんプラスII型で脳内Na^+チャネルSCN1Aの新規遺伝子異常2つを発見した。(2)日本人の優性遺伝てんかん熱性けいれんプラスの発症に、世界に先駆け、Na^+チャネルSCN2A遺伝子が関与していることを発見した。この変異はNa^+チャネルのinactivationを遅延させ、Na^+イオンの流入が増すことを示した。これは、変異により、Na^+チャネルがより電気的により興奮しやすくなることを意味し、てんかんの興奮性の昂進と良く一致した。(3)乳児重症ミオクロニーてんかんで脳内Na^+チャネルSCN1Aの遺伝子異常を計34ヶを44人の患者で発見した。その内容は以前報告されたものとは異なり、多くのミスセンス変異が存在することが分かった。これらとは並行して、ラット胎仔脳cDNAライブラリーから、上記ヒト遺伝子に相当するラットKcnq2,Kcnq3,Chrna4,Chrnb2,Scn2a cDNAのクローン化を完了した。これを利用し、Chrna4の遺伝子異常(変異により,アセチルコリンの感受性は変わらないものの、deactivationが早期におこり、電気的興奮がよわまる)によるチャネル異常を細胞レベルで明らかにした。日本エスエルシーで、今春,Charna4に異常を持つ遺伝子組み換えラットが誕生した。現在,ノックインマウスの作成を始めている。