情動・ストレス反応におけるプロスタノイドの役割とその分子機構

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プロスタノイドは、生体内において非常に多彩な作用を示すが、その作用は標的細胞表面にある特異受容体を介して発揮される。すなわちPGD,PGE,PGF,PGI,TXAに対してDP,EP,FP,IP,TPの各受容体であり、EPには4種類のサブタイプ(EP1-EP4)が存在する。我々の研究室では、これらの薬理学的に同定された8種類のプロスタノイド受容体のcDNAを全てクローニングし、8種類のプロスタノイド受容体欠損マウスを作製した。本研究は、平成12年度に当該特定領域より研究費の交付を受け、以下のような成果を得ている。(1)エンドトキシン(LPSなど)によるACTH分泌を測定し、EP1欠損マウスとEP3欠損マウスで分泌が有意に抑制されていることを見出した。さらにEP1欠損マウスでは、扁桃体中心部におけるストレス応答性c-fos発現細胞の減少、LPSによる行動抑制の障害を認めた。また、EP1欠損マウスでのこのような表現型は、野生型マウスへのEP1拮抗薬投与で再現された。(2)EP1受容体欠損マウスの環境ストレスならびに社会的ストレスに対する行動解析の結果EP1欠損マウスは、聴反射反応の亢進、自発跳躍の増加、断崖回避行動の障害、社交性の欠如ならびに攻撃性の亢進を認め、野生型で見られるストレス応答性が不安定になっていることを見出した。またEP1欠損マウスで認められるこのような表現型は、野生型マウスへのEP1拮抗薬投与で再現された。このことは、種々のストレス入力に対するいずれの応答においても、EP1シグナリングが関与することを示唆するものである。(3)EP1欠損マウスにはドーパミン代謝の異常が認められ、その行動異常の一部(攻撃性亢進、驚愕反射亢進)はドーパミン受容体アンタゴニストにより抑えられる。(4)EP2-EP4受容体欠損マウスにおいては、ストレスに対する著明な行動異常を認めなかった。(5)抗EP1受容体抗体を用いることにより、EP1受容体がstriatum, paraventricular nucleus (PVN), central neucleus of the amygdala(CeA)に発現していることを明らかにした。