プロスタノイド受容体とアポ蛋白E欠損マウスの掛け合わせによる動脈硬化発症機構

前列腺素受体与脱辅基蛋白E缺陷小鼠结合引起动脉粥样硬化的机制

基本信息

批准号：
14770048
负责人：
小林拓也
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化性疾患の患者は、血清中のトロンボキサン(TXA)とプロスタサイクリン(PGI)が高いことから、TXAやPGIが動脈硬化の発症・進展に深く関与することが示唆されてきた。これまでにアスピリンを始めとする非ステロイド性抗炎症薬や選択的なCOX阻害剤を用いることによって、TXAやPGIを含むプロスタノイドの生合成を抑え、その役割を解明しようとする試みがなされてきた。しかし、薬物の選択性や効力の違いや複数のプロスタノイドの生合成を抑えてしまうことにより、各々のプロスタノイドの動脈硬化の発症・進展における役割を明らかにすることはできなかった。そこで、PGI受容体(IP)欠損(IP^<-/->)マウスと動脈硬化モデルマウス(apoE^<-/->)マウス、TXA受容体(TP)欠損(TP^<-/->)マウスとapoE^<-/->マウスの掛け合わせを行いダブルノックアウトマウスを作出した。TXAは活性化した血小板より産生され、血管平滑筋の収縮や血小板凝集に関与する。PGIは血管内皮細胞より分泌され、血管平滑筋の弛緩や血小板機能の抑制に関与することが知られている。普通食で20週間飼育した結果、動脈弁および大動脈弓における脂質の沈着量は,apoE/TP欠損マウスで有意に低く、apoE/IP欠損マウスで有意に高いことが明らかとなった。次に、大動脈のプラークについてさらに詳しく解析したところ、apoE/IP欠損マウスはfibrous capの量が低く、プラークの肩において頻繁に内皮の脱落が認められた。これらの結果は、apoE/IP欠損マウスのプラークは、apoE欠損マウスやapoE/TP欠損マウスに比べ安定性が低く破綻しやすいことを意味する。また、apoE/IP欠損マウスのプラークを覆う内皮細胞は、apoE欠損マウスに比べICAM-1の発現が高く、apoE/TP欠損マウスのプラークでは低いことが明らかとなった。

动脉粥样硬化疾病患者患有高血清血栓烷（TXA）和前列环素（PGI），这表明TXA和PGI与动脉粥样硬化的发展和发展深深相关。到目前为止，已经尝试通过使用非甾体类抗炎药，例如阿司匹林和选择性COX抑制剂来抑制前列腺素（包括TXA和PGI）的生物合成，并阐明其作用。但是，通过抑制药物选择性和功效的差异以及多种前列腺素的生物合成，不可能阐明每个前列腺素在动脉粥样硬化的发展和发展中的作用。因此，通过将PGI受体（IP）缺陷型（IP^< - / - >）小鼠，动脉粥样硬化模型小鼠（APOE^<- /->）小鼠，TXA受体（TP）-Edcefient（TP^<-/ - >）小鼠（TP^<-/ - - >）小鼠，和ApoE^<--/ - / - / - <--/ - > mice产生双基因敲除小鼠。 TXA由活化的血小板产生，并参与血管平滑肌收缩和血小板聚集。 PGI由血管内皮细胞分泌，已知与血管平滑肌的松弛和血小板功能的抑制有关。经过20周的常规饮食，可以发现，APOE/TP缺陷小鼠的动脉瓣膜和主动脉弓的脂质沉积物量明显降低，而APOE/IP缺陷小鼠的脂质沉积物量明显更高。接下来，对主动脉斑块的进一步分析表明，APOE/IP缺陷小鼠的纤维帽含量较低，并且在斑块的肩膀上观察到频繁的内皮脱落。这些结果表明，与缺乏APOE缺陷的小鼠和APOE/TP缺陷小鼠相比，APOE/IP缺陷小鼠的斑块较不稳定，更容易分解。此外，发现覆盖APOE/IP缺陷型小鼠斑块的内皮细胞的ICAM-1表达高于APOE缺陷小鼠，而APOE/TP缺陷型小鼠的斑块较低。