プロスタノイド受容体とアポ蛋白E欠損マウスの掛け合わせによる動脈硬化発症機構

前列腺素受体与脱辅基蛋白E缺陷小鼠结合引起动脉粥样硬化的机制

• 批准号: 14770048
• 负责人: 小林 拓也
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770048/
• 关键词: トロンボキサン; プロスタサイクリン; 動脈硬化; 血管内皮細胞; ノックアウトマウス; プロスタノイド; アポ蛋白E

動脈硬化性疾患の患者は、血清中のトロンボキサン(TXA)とプロスタサイクリン(PGI)が高いことから、TXAやPGIが動脈硬化の発症・進展に深く関与することが示唆されてきた。これまでにアスピリンを始めとする非ステロイド性抗炎症薬や選択的なCOX阻害剤を用いることによって、TXAやPGIを含むプロスタノイドの生合成を抑え、その役割を解明しようとする試みがなされてきた。しかし、薬物の選択性や効力の違いや複数のプロスタノイドの生合成を抑えてしまうことにより、各々のプロスタノイドの動脈硬化の発症・進展における役割を明らかにすることはできなかった。そこで、PGI受容体(IP)欠損(IP^<-/->)マウスと動脈硬化モデルマウス(apoE^<-/->)マウス、TXA受容体(TP)欠損(TP^<-/->)マウスとapoE^<-/->マウスの掛け合わせを行いダブルノックアウトマウスを作出した。TXAは活性化した血小板より産生され、血管平滑筋の収縮や血小板凝集に関与する。PGIは血管内皮細胞より分泌され、血管平滑筋の弛緩や血小板機能の抑制に関与することが知られている。普通食で20週間飼育した結果、動脈弁および大動脈弓における脂質の沈着量は,apoE/TP欠損マウスで有意に低く、apoE/IP欠損マウスで有意に高いことが明らかとなった。次に、大動脈のプラークについてさらに詳しく解析したところ、apoE/IP欠損マウスはfibrous capの量が低く、プラークの肩において頻繁に内皮の脱落が認められた。これらの結果は、apoE/IP欠損マウスのプラークは、apoE欠損マウスやapoE/TP欠損マウスに比べ安定性が低く破綻しやすいことを意味する。また、apoE/IP欠損マウスのプラークを覆う内皮細胞は、apoE欠損マウスに比べICAM-1の発現が高く、apoE/TP欠損マウスのプラークでは低いことが明らかとなった。

Patients with atherosclerotic diseases have high levels of serum TXA and PGI, which are closely related to the development and progression of atherosclerosis. This is the first time that non-inflammatory drugs have been used in the production of COX inhibitors, including TXA and PGI. The selective effect of a compound on the development and progression of atherosclerosis in a variety of species is discussed.そこで、PGI受容体(IP)欠损(IP^<-/->)マウスと千湄硬化モデルマウス(apoE^<-/->)マウス、TXA受容体(TP)欠损(TP^<-/->)マウスとapoE^<-/->マウスの挂け合わせを行いダブルノックアウトマウスを作出した。TXA is associated with activation, platelet production, vascular smooth muscle contraction, and platelet aggregation. PGI is related to vascular endothelial cell secretion, vascular smooth muscle relaxation and platelet function inhibition. The results of 20 weeks of normal diet, arterial function and arterial lipid deposition, apoE/TP deficiency, were intentionally low, apoE/IP deficiency, intentionally high. In addition, the amount of apoE/IP fiber cap is low, and the amount of endothelial shedding is frequent. The result is that the apoE/IP loss ratio is lower than the apoE/TP loss ratio and the apoE/IP loss ratio is lower than the apoE/TP loss ratio. The expression of ICAM-1 in endothelial cells is higher than that in apoE/TP.

项目成果

M.Miyamoto et al.: "Simultaneous stimulation of EP2 and EP4 is essential to the effect of prostaglandin E2 in chondrocyte differentiation."Osteoarthritis and Cartilage. 11. 644-652 (2003)

M.Miyamoto 等人：“同时刺激 EP2 和 EP4 对于前列腺素 E2 在软骨细胞分化中的作用至关重要。”骨关节炎和软骨。

Y.Matsuoka et al.: "Impaired adrenocorticotropic hormone response to bacterial endotoxin in mice deficient in prostaglandin E receptor EP1 and EP3 subtypes"Pro.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 4132-4137 (2003)

Y.Matsuoka 等人：“缺乏前列腺素 E 受体 EP1 和 EP3 亚型的小鼠中促肾上腺皮质激素对细菌内毒素的反应受损”Pro.Natl.Acad.Sci.USA。