動物モデルを用いたHTLV-I発がん機構の解析

利用动物模型分析HTLV-I致癌机制

• 批准号: 14026002
• 负责人: 吉木 敬
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026002/
• 关键词: ヒトT細胞白血病ウイルス; 成人T細胞白血病; 動物モデル; 遺伝子改変動物; CRM1; 胸腺腫; p16; ARF

ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)がヒト以外の動物細胞で効率よく増殖できないのは、ウイルス粒子の形成に必要なRexの働きを支持する宿主細胞性因子CRM1のうち、ヒト型のもののみHTLV-Iに有効に作用するためであると考えられる。本研究では、マイクロインジェクション法により,ヒトcrm1遺伝子をラット受精卵に導入した。導入遺伝子にはプロモーター領域を含むヒトcrm1 BACクローン、およびマウスMHCクラスIプロモーターの下流にヒトcrm1のcDNAを結合したコンストラクトを用いた。得られた遺伝子導入ラットはHTLV-Iに対する高い感染感受性を持つことが期待される。このラットにHTLV-Iを感染させ、現在、経過を観察中である。また、すでに作製したHTLV-I遺伝子導入ラットを用いて、HTLV-Iによる細胞腫癌化機構ならびに悪性化機構を解析した。lckプロモーターの制御下にHTLV-I pX遺伝子を発現するlck-pXラットは上皮型胸腺腫を発症する。このラットの腎被膜下に腫瘍化前のlck-pXラット胸腺を移植することにより、約6ヶ月間の観察期間で、胸腺腫の悪性化と考えられる現象が認められた。この悪性化胸腺腫では、細胞周期を負に制御するp16とARFの発現が全例でほとんど認められず、p16/ARF領域の異常が本腫瘍の悪性化に中心的な役割を果たしているものと考えられた。HTLV-I感染が原因である成人T細胞白血病(ATL)は一般にキャリア状態から腫瘍化し、くすぶり型や慢性型といった低悪性度のATLから急性型やリンパ腫型といった高悪性度のATLへと進展する経過をたどる。従って、本モデルでの胸腺腫の悪性化はヒトATLの急性転化でみられる現象の一部を観察している可能性があり、本実験系はHTLV-I関連腫瘍の悪性化機構を解明する上で有用なin vivoモデルとなり得るものと考えられる。

HTLV T-cell leukemia type I (HTLV-I) is necessary for the efficiency of animal cells other than HTLV and the formation of HTLV particles. Rex の働きを supports the する host cell factor CRM1 のうち, and the ヒト type のもののみHTLV-I is effective and effective. In this study, the fertilized egg was introduced into the fertilized egg of the マイクロインジェクション method. Import the legacy of the legacy にはプロモーターfield をincludingむヒトcrm1 BACクローン、およびマウスMHCクラスIプロモーターの下The flow of the cDNA of the crm1 is combined with the flow of the crm1. Get the られた伝子 imported into the ラットはHTLV-Iに対する高いInfection susceptibility をhold つことがLooking forward to される.このラットにHTLV-IをInfectionさせ、Now、経过を禳中　である. HTLV-I is produced by また、すでにしたHTLV-I remains are introduced into ラットを Used by いて、HTLV-I による Cell tumor cancerization mechanism ならびに悪 Sexualization mechanism をanalysis した. lckプロモーターのcontrolled under the control of HTLV-I pX legacy 伝子を発appears するlck-pXラットは epithelial thymoma を発 syndrome する.このラットのLck-pX ラットthymus transplantation before subcapsular renal tumours. During the observation period, which lasted about 6 months, the thymoma was confirmed to have become a sexual phenomenon. A complete case of the development of sexualized thymoma and negative cell cycle control of p16 and ARF.ず, p16/ARF area abnormality, the nature of this tumor, the center of the disease, the disease has been diagnosed. Causes of HTLV-I infection: Adult T-cell leukemia (ATL), general status, swollen disease, and type Chronic type is a low-sensitivity ATL, acute type is a swollen type, and a high-sensitivity ATL is progressing.従って、本モデルでの Thymoma の悪性はヒトATL のAcute 転化でみられるphenomenonの一を観ObservationしIt is possible that the mechanism of the sexualization of HTLV-I related tumors in this system is not clear and it is useful in vivoモデルとなり got るものと卡えられる.

项目成果

Fugo K et al.: "The role of the thymus in development of necrotizing arteritis in transgenic rats carrying the env-pX gene of human T cell leukemia virus type I"Am J Pathol. 161. 755-761 (2002)

Fugo K 等人：“携带人类 T 细胞白血病病毒 I 型 env-pX 基因的转基因大鼠中胸腺在坏死性动脉炎发展中的作用”Am J Pathol。

Sugaya T et al.: "Clonotypic analysis of T cells accumulating at arthriticlesions in HTLV-I env-pX transgenic rats"Exp Mol Pathol. 72. 56-61 (2002)

Sugaya T 等人：“HTLV-I env-pX 转基因大鼠关节炎损伤处 T 细胞积累的克隆型分析”Exp Mol Pathol。

Ishizu A et al.: "Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats"Exp Mol Pathol. (in press).

Ishizu A 等人：“显性失活 ATF-1 的转导抑制了来自 HTLV-1 转基因大鼠的关节成纤维细胞中的 pX 基因表达”Exp Mol Pathol。

Yasuda J et al.: "Functional involvement of a novel Nedd4-like ubiquitin ligase on retrovirus budding"EMBO Rep. 3. 636-640 (2002)

Yasuda J 等人：“新型 Nedd4 样泛素连接酶对逆转录病毒出芽的功能参与”EMBO Rep. 3. 636-640 (2002)

Higuchil M et al.: "Functional alteration of peripheral CD25+CD4+immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases"J Autoimmun. (in press).

Higuchil M 等人：“自身免疫性疾病转基因大鼠模型中外周 CD25 CD4 免疫调节 T 细胞的功能改变”J Autoimmun。