動物モデルを用いたHTLV-1発がん機構の解析

利用动物模型分析HTLV-1致癌机制

• 批准号: 15023202
• 负责人: 吉木 敬
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023202/
• 关键词: HTLV-I; 上皮型胸腺腫; 悪性化; p16; ARF; 動物モデル; crm1; 遺伝子導入ラット

lckプロモーターの制御下にヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)のpX遺伝子を発現するlck-pXラットは上皮型胸腺腫を発症する。このラットの腎被膜下に腫瘍化前のlck-pXラット胸腺を移植することにより、胸腺腫の悪性化と考えられる現象が観察された。この悪性胸腺腫では、オリジナルの胸腺腫で認められるp16とARFの発現が認められず、p16/ARF領域遺伝子の欠失が本腫瘍の悪性化に中心的な役割を果たしていると考えられた。HTLV-Iが原因となる成人T細胞白血病(ATL)は一般にキャリア状態から腫瘍化し、くすぶり型や慢性型といった低悪性度のATLから急性型やリンパ腫型といった高悪性度のATLへと進展する経過をたどる。高悪性度のATLへの移行の際にはp16やp53の遺伝子異常を高率に伴っていることが知られている。従って、lck-pXラットでの胸腺腫の悪性化はヒトATLの急性転化でみられる現象の一部を観察している可能性がある。良性腫瘍の状態から高悪性度腫瘍の状態までを連続的に観察できる本実験系はHTLV-I関連腫瘍の悪性化機構を解明する上で有用なin vivoモデルである。一方、HTLV-Iがヒト以外の動物で効率よく増殖できないのは、ウイルス粒子の形成に必要なRexの働きを支持する宿主因子CRM1が、ヒト以外の動物ではHTLV-Iに対して低い支持活性しか示さないためであると考えられている。実際にHTLVV-1持続感染ラットT細胞株にヒトcrm1遺伝子を導入することにより、HTLV-I p19発現が増加した。ヒトcrm1遺伝子導入ラットはHTLV-1に対する高感染感受性宿主となる可能性が期待される。

LCK-pX gene development in T cell leukemia type I (HTLV-I) under the control of LCK-pX gene development in epithelial thymoma. The phenomenon of thymic metastasis before renal subcapsular metastasis has been observed. The p16/ARF domain gene is missing from the core of the tumor's differentiation. HTLV-I causes adult T-cell leukemia (ATL) to change from normal to chronic, from low to acute, from high to progressive. The high probability of ATL migration is associated with the high probability of p16 and p53 genetic anomalies. A part of the phenomenon of thymoma degeneration and ATL degeneration was observed. The status of benign tumors varies from high sex tumors to high sex tumors. This study demonstrates the mechanism of HTLV-I-related tumors in vivo. On the one hand, HTLV-I is essential for the growth of animals other than humans. On the other hand, it is essential for Rex to support the formation of particles. On the other hand, HTLV-I is essential for the growth of animals other than humans. In fact, HTLVV-1 infection in T cell lines increased with the introduction of CRM1 gene. The possibility of introducing the CRM1 gene into HTLV-1 against highly susceptible hosts is expected.

项目成果

Hakata Y, et al.: "A multifunctional domain in human CRM1 (exportin 1) mediates RanBP3 binding and multimerization of human T-cell leukemia virus type 1 Rex protein."Mol.Cell Biol.. 23・23. 8751-8761 (2003)

Hakata Y 等人：“人 CRM1（输出蛋白 1）中的多功能结构域介导 RanBP3 结合和人 T 细胞白血病病毒 1 型 Rex 蛋白的多聚化。”Mol.Cell Biol.. 23・23（ 2003）

Nakaya H, et al.: "In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer."Anticancer Res.. 23・5A. 3795-3800 (2003)

Nakaya H等人：“产生甲胎蛋白的胃癌的自杀基因治疗的体外模型”。Anticancer Res. 23・5A（2003）。

Tomaru U, et al.: "Provirus expansion and deregulation of apoptosis-related genes in the spinal cord of a rat model for human T-lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy."J.Neurovirol.. 9・5. 530-538 (2003)

Tomaru U等人：“人T淋巴细胞病毒I型相关性脊髓神经病大鼠模型脊髓中原病毒的扩增和凋亡相关基因的失调。”J.Neurovirol.. 9・5。 (2003)

Tanaka S, et al.: "Tissue specific high level expression of a full length human endogenous retrovirus genome transgene, HERV-R, under control of its own promoter in rats."Transgenic Res.. 12・3. 319-328 (2003)

Tanaka S 等人：“全长人内源逆转录病毒基因组转基因 HEV-R 在其自身启动子的控制下在大鼠中的组织特异性高水平表达。”Transgenic Res.. 12・328（2003 年） ）

Tomaru U, et al.: "Detection of virus-specific T cells and CD8+ T-cell epitopes by acquisition of peptide-HLA-GFP complexes : analysis of T-cell phenotype and function in chronic viral infections."Nat.Med.. 9・4. 469-476 (2003)

Tomaru U 等人：“通过获取肽-HLA-GFP 复合物检测病毒特异性 T 细胞和 CD8+ T 细胞表位：分析慢性病毒感染中的 T 细胞表型和功能。”Nat.Med.. 9・4。469-476（2003）