11番染色体(11q13)上のフェリチンH鎖遺伝子変異を伴う癌多発家系の解析

11号染色体（11q13）铁蛋白H链基因突变易患癌症家族分析

• 批准号: 14026042
• 负责人: 高橋 稔
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026042/
• 关键词: 癌多発家系; フェリチンH鎖; iron responsive element; フリーラジカル; 8-OHdG

我々は家族内に癌の集積を見た多発癌家系の検討から新規に見出した鉄貯蔵蛋白フェリチンH鎖のiron responsive element (IRE)領域における点突然変異(A49T)が、遺伝的な発癌に関わるか否かについて検討した。これまで癌の集積が認められる数家系を対象に検討を加えた結果、同胞2名以上に癌を発症し同様の遺伝子異常(常染色体優性遺伝形式で)を有する2家系を見出した。これら患者の癌組織では癌細胞の核内に、細胞内に蓄積した遊離鉄を基に発生するフリーラジカルによりDNA変異源性塩基となる8-hydroxy-deoxyguanosine(8-OHdG)が蓄積していることが免疫組織学的に証明された。遺伝的な発癌に関する異常としては、これまで欧米を中心にAPCやp53など癌抑制遺伝子の変異が多数明らかにされてきたが、まだ実際には多くの原因不明の癌集積家系がある。国内では、九州大学の笹月らが家族性胃がんの連鎖解析を行い、その関連遺伝子が11q13に存在することを報告しており(文部科学省特定領域研究「がん」研究報告集録、平成12年度)、当該研究で検討するフェリチンH鎖遺伝子と同locusであることは興味深く、関連性がある可能性がある。鉄過剰と発癌という観点からは、欧米で最も高頻度の常染色体劣勢遺伝性疾患である遺伝性ヘモクロマトーシスにおいては、肝細胞癌、肺癌、胃癌が高頻度に発症することが報告されている。我々が新規に発見したフェリチンH鎖の変異(A49T)は遺伝的な発癌に関与する異常の1つである可能性があり、遺伝性高発癌集団の原因の一端を解明できる可能性がある。鉄過剰がその促進因子となっているのであれば、除鉄治療などで発癌予防法の開発にも繋がる研究へと発展性もある。

We found that the accumulation of cancer in the family occurred in multiple cancer families, and the new rules were found in the iron storage protein, iron responsive element (IRE) domain. The results of this study showed that there were more than two siblings with cancer and two families with genetic abnormalities (autosomal dominant genetic forms). The accumulation of 8-hydroxy-deoxyguanosine(8-OHdG) in the nuclei and cells of cancer cells was demonstrated by immunohistochemistry. There are a number of cancer clusters with unknown causes, and there are a number of cancer clusters with unknown causes. Domestic and Kyushu University's Sasakawa family stomach genetic linkage, the existence of related genes 11q13, report (Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology research in specific fields "" research report collection, Heisei 12), when this research discusses the deep interest, association, possibility. The highest frequency of autosomal dominant genetic disorders was reported in patients with hepatocellular carcinoma, lung cancer and gastric cancer. The new rule is found to be different from the original rule (A49T). It is possible to explain one end of the cause of the high incidence of cancer. Iron is the promoter of iron, iron therapy, cancer prevention and development.

项目成果

Miyazaki E, Kato J, et al.: "Denatured H-ferritin subunit is a major constituent of haemosiderin in the liver of patients with iron overload"Gut.. 50. 413-419 (2002)

Miyazaki E、Kato J 等人：“变性 H-铁蛋白亚基是铁超负荷患者肝脏中含铁血黄素的主要成分”Gut.. 50. 413-419 (2002)

Kato J, Kobune M, Kohgo Y, et al.: "Ratio of transferrin (Tf) to Tf-receptor complex i circulation differs depending on Tf iron saturation"Clin Chem.. 48. 181-183 (2002)

Kato J、Kobune M、Kohgo Y 等人：“循环中转铁蛋白 (Tf) 与 Tf 受体复合物的比率因 Tf 铁饱和度而异”Clin Chem.. 48. 181-183 (2002)

Kato J, Niitsu Y.: "Recent advance in molecular iron metabolism : Translational disoders of ferritin"Int J Hematol. 76:208-212. (2002)

Kato J，Niitsu Y.：“分子铁代谢的最新进展：铁蛋白的转化障碍”Int J Hematol。

Takahashi M, Kato J, et al.: "E1B-55K deleted adenovirus expressing E1A-13S by AFP-enhancer/promoter is capable of highly specific replication in AFP-producing hepatocellular carcinoma and eradication of established tumor"Mol Ther.. 5. 627-634 (2002)

Takahashi M、Kato J 等人：“通过 AFP 增强子/启动子表达 E1A-13S 的 E1B-55K 缺失腺病毒能够在产生 AFP 的肝细胞癌中高度特异性复制并根除已形成的肿瘤”Mol Ther.. 5。