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反復投与可能で腫瘍特異的に複製する組換えアデノウイルスと抗癌剤の併用遺伝子治療

使用可重复施用并以肿瘤特异性方式复制的重组腺病毒和抗癌药物的组合基因疗法

基本信息

批准号：
11140263
负责人：
高橋稔
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

研究目的:これまで癌の遺伝子治療の治療効果が不十分であったのは腫瘍への特異的遺伝子導入効率の低さが一因として考えられる。この解決策として腫瘍特異的に複製可能なAdをあげることができる。最近、ONYX社は腫瘍特異的複製能を有する細胞傷害性の高いAd(ONYX-015)を開発し臨床治験で一定の効果を得たと報告している。しかしONYX-015にはいくつかの問題点がある。まずAdに対する免疫学的問題点を解決しなければならない。さらに同Adは正常細胞でも複製し癌組織特異性が高いとは言えない。そこで本研究では (I)AdのE3を過剰発現させることにより免疫反応を惹起せず反復投与が可能で, (II)複製開始に必須なE1Aを癌胎児性蛋白プロモーター(OFPp)で制御しさらにE1BのE1B-55Kdを除くことにより二重に腫瘍特異性が高く、 (III)腫瘍特異的に誘導されるE1Aは抗癌剤感受性を増強することから癌細胞特異的に抗癌剤増強効果を合わせ持つ組換えAd(AdTTS-Rep)を作製し,進行癌に対する臨床応用を目指す。方法と結果:(1)OFPpにdriveされるE1AおよびCMVpでdriveされるE1B-19Kdの二つの発現単位を組み込んだpAdTS-Repを作製した。既報に従いAdTS-Rep(AdAFPep/Rep,AdCEA/Rep)を得た、AdTS-Repは癌細胞特異的細胞傷害性を示した。(2)AdTS-Rep感染によりPLC/PRF/5、M7609はCDDP,5-FUおよびADMに対する抗癌剤感受性が増強した。(3)AdTS-RepはOFP産生癌細胞のxenograftの系(PLC/PRF/5およびM7609)において極少量(10^8pfu/100ul)のウイルス投与により腫瘍の完全退縮した。この様に腫瘍特異的に複製能を有するAdTS-Repは癌の遺伝子治療に有効なmodalityとなり得ることが確認できたことから、現在E3を過剰発現させ反復投与が可能になることを期待しさらにAdTTS-Repを作製中である。遺伝子治療を実際に臨床応用する場合、高度進行癌が対象となることが予想されこの様に反復投与が可能であることは重要と考えられ現在検討を進めている。

Objective: To investigate the effect of gene therapy on cancer and the specific gene introduction rate. The solution is to select a specific copy. Recently, ONYX has reported the development of tumor-specific replicative activity with high levels of cellular toxicity (ONYX-015) and certain results in clinical treatment. ONYX-015 Ad-to-Ad-to Ad-to-Ad-to Ad-to Ad In addition, it is highly specific for normal cells to replicate cancer tissues. In this study,(I)Ad E3 was detected and repeated administration was possible;(II) E1A was required for initiation of replication to control E1B-55Kd;(III) E1B-55Kd was detected and the specificity of E1B-55Kd was high;(IV) E1A was required for initiation of replication to control E1B-55Kd.(III) Tumor-specific induction of E1A increases susceptibility to anticancer agents, and cancer cell-specific enhancement of anticancer agents results in combination with control of Ad(AdTTS-Rep) for clinical purposes. Methods and results:(1)OFPP drive E1A and CMVp drive E1B-19Kd and two sets of single occurrence units are controlled. AdTS-Rep(AdAFPep/Rep,AdCEA/Rep) has been reported to be able to induce cancer cell-specific cell toxicity. (2) The susceptibility of PLC/PRF/5 and M7609 to CDDP,5-FU and ADM increased. (3)AdTS-Rep produced a very small amount (10^8pfu/100ul) of xenograft from OFP and completely retracted the tumor. AdTTS-Rep is available for tumor-specific replication. AdTTS-Rep is available for tumor-specific replication. AdTTS-Rep is available for modality. AdTTS-Rep is available for confirmation. AdTTS-Rep is available for replication. In the case of clinical use, cancer treatment is highly advanced, and repeated treatment is possible.