がん抑制遺伝子p53ファミリーp63遺伝子産物による血管新生制御機構に関する研究

抑癌基因p53家族p63基因产物调控血管生成机制的研究

• 批准号: 14026049
• 负责人: 亀谷 美恵
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026049/
• 关键词: p63; p51; p73L; p300; CBP; VEGF; HIFIα

<目的>がん抑制遺伝子p53に代わる第二の遺伝子として、我々を含む複数のグループがp63遺伝子を同定した。p63遺伝子がスプライシングの違いにより産生する2種類のタンパク質(p73Lとp51)のうち、我々が同定したp73Lはp53に対してドミナントネガティヴに作用することを報告してきた。p53はまた、がん局所における血管内皮増殖因子(VEGF)の産生を転写レベルで制御していることが知られている。本研究では、p73L産物によるVEGF産生制御のメカニズムを分子レベルで明らかにし、さらにp63遺伝子産物が血管新生の正・負の制御因子として、遺伝子治療の材料になり得るかの基礎検討の一助とすることを目指した。<研究成果>1)p63遺伝産物p73Lとp51がVEGF発現に及ぼす影響を、遺伝子導入した胚繊維芽細胞によるルシフェラーゼアッセイで比較検討した。その結果、p73LはVEGFプロモーターを活性化したが、p51は抑制することによって、VEGF産生量を制御していることが示された。2)p73Lおよびp51によるVEGFのプロモーターの制御領域を検討するために、種々のプロモーター領域のミュータントを作製した。ルシフェラーゼアッセイの結果、-976から-772の部位に依存し、さらに同領域に存在する低酸素誘導因子(HIF-1)の結合配列(HRE)が大切であることが判明した。3)p51はHIF-1aと会合して分解を誘導し、p73Lはその分解を抑制する事が示された。以上、p63遺伝子に関する今回の研究成果によって、この遺伝子産物は、VEGF転写制御に加えて低酸素誘導因子(HIF-1)を介した下流の遺伝子の発現を間接的に制御している可能性が初めて示され、今後のがん局所における血管新生の正・負の制御因子として注目されるところとなった。

<Objective> To suppress the second generation of p53, and to determine the second generation of p63. The p63 gene expression is related to the occurrence of two types of gene expression (p73L and p51). p53 is responsible for the production of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its regulation. The present study is aimed at identifying the molecular basis for VEGF production regulation by p73L products, as well as the role of p63 gene products as positive and negative inhibitors of angiogenesis and as an aid in the development of gene therapy materials. <Results>1) Comparative study of p63 gene products p73L and p51 on VEGF expression and expression, gene introduction into embryonic cells, and expression in embryonic cells. As a result, p73L was activated, p51 was inhibited, and VEGF production was inhibited. 2) p73L and p51 are the key factors in the control of VEGF expression. As a result, it was found that there was a large gap between the binding alignment (HRE) and the low acid inducible factor (HIF-1) in the same domain, depending on the position from-976 to-772. 3)p51 and HIF-1a meet to induce decomposition and p73L to inhibit decomposition. The results of the present study indicate that the expression of p63 gene is indirectly controlled by the expression of VEGF gene, which is controlled by the addition of HIF-1, and that the expression of p63 gene is indirectly controlled by HIF-1.

项目成果

M.Senoo, M.Mastuinura, S.Habu: "TAp63γ(p51A) and dNp63α(p73L), two major isoforms of the p63 gene, exert opposite effects on the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene expression"ONCOGENE. 21. 2455-2465 (2002)

M.Senoo、M.Mastuinura、S.Habu：“TAp63γ(p51A) 和 dNp63α(p73L)，p63 基因的两种主要亚型，对血管内皮生长因子 (VEGF) 基因表达产生相反的影响”ONCOGENE 21。 2455-2465 (2002)