同所性移植した肺癌細胞の縦隔リンパ節転移の分子機構の解析とその分子標的治療

肺癌细胞原位移植纵隔淋巴结转移的分子机制分析及分子靶向治疗

• 批准号: 14030028
• 负责人: 済木 育夫
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030028/
• 关键词: 癌; 遺伝子; 生体分子; シグナル伝達; 免疫学

同所性移植による肺癌細胞のリンパ節転移の分子機序ならびにMMP阻害剤による転移抑制効果の解析を行った。樹立したリンパ管内皮細胞株は特有マーカーであるFlt-4を発現しているが、マウス肝類洞壁内皮細胞株(HSE)ではFlt-4の発現は認められなかった。リンパ管内皮細胞によるリンパ管新生(管腔形成能及び基底膜への浸潤能)をMMP阻害剤が有意に抑制することを明らかにした。新規MMP阻害剤(MMI-270やTN-6b)の投与により、同所性移植した肺癌細胞のリンパ節への転移を有意に抑制した。その抑制効果はその不活性型光学異性体では抑制効果が観察されなかった。従って、肺癌の縦隔リンパ節転移の抑制にMMPの阻害が関与していることが示唆された。アシアロGM抗体の前投与によりNK細胞を除去したヌードマウスにヒト肺癌細胞SBC-5を尾静脈投与した後、転移能を観察した。その結果、下肢部への骨転移が高頻度に観察された。骨転移関連因子として知られているParathyroid Hormone-Related Protein (PTH-rP)の産生能を、その細胞培養上清をRIA法にて測定した結果、SBC-5は他の細胞と比べ、500倍以上もの産生能力を有することが明らかとなった。また、骨髄細胞とこれら癌細胞との共培養を行い、TRAP assayを行った結果、SBC-5が有意に破骨細胞を分化誘導することを見出した。現在、in vivoセレクション法により、骨好転移性のヒト肺癌細胞株の樹立を行っている。

我们通过原位移植和MMP抑制剂的转移抑制作用分析了肺癌细胞中淋巴结转移的分子机制。已建立的淋巴内皮细胞系表示独特的标记FLT-4，但在小鼠肝曲张壁内皮细胞系（HSE）中未观察到FLT-4的表达。结果表明，MMP抑制剂可显着抑制淋巴内皮细胞的淋巴管生成（腔形成的能力和侵袭地下膜的能力）。新型MMP抑制剂（MMI-270和TN-6B）的施用显着抑制了原位移植的肺癌细胞向淋巴结的转移。在非活性光学异构体中未观察到抑制作用。因此，有人提出抑制MMP参与抑制肺癌中纵隔淋巴结转移。在通过ASIALOGM抗体预先给药从NK细胞中去除的裸鼠后，在尾静脉中施用了人肺癌细胞SBC-5，并观察到转移性电位。结果，经常观察到向下肢的骨转移。使用细胞培养上清液的RIA方法测量了甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-RP）的生产能力，称为骨转移相关因子，并且发现SBC-5与其他细胞相比具有500倍以上。此外，与这些癌细胞共培养的骨髓细胞和陷阱分析表明，SBC-5显着诱导破骨细胞分化。目前，正在通过体内选择方法建立骨转移性人肺癌细胞系。

项目成果

Nakamura ES., Koizumi K., Yamaura T., Nakajima M., Saiki I.: "Anti-tumor angiogenic effect of a matrix metalloproteinase inhibitor MNI-270"Anticancer Res.. (in press).

Nakamura ES.、Koizumi K.、Yamaura T.、Nakajima M.、Saiki I.：“基质金属蛋白酶抑制剂 MNI-270 的抗肿瘤血管生成作用”抗癌研究（正在出版）。

Lee S., Sakurai H., Oshima k., Kim S., Saiki I.: "Anti-metastatic and anti-angiogenic activities of a new matrix metalloproteinase inhibitor, TN-6b"Eur. J. Cancer. (in press).

Lee S.、Sakurai H.、Oshima k.、Kim S.、Saiki I.：“新型基质金属蛋白酶抑制剂 TN-6b 的抗转移和抗血管生成活性”Eur。