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インターロイキン15を用いた癌免疫療法の開発

使用白细胞介素 15 开发癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
14030034
负责人：
松口徹也
金额：
$ 3.9万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

IL-15はメモリーCD8^+ T細胞とNK細胞の産生と維持に必須の役割を持ち、IL-15を用いた治療は新しい抗腫瘍免疫療法として期待される。今回、我々が作製した分泌型IL-15トランスジェニック(Tg)マウスに2系統のB16メラノーマ腫瘍細胞(MHC classI陽性のB16F10とMHC class I陰性のB16.44細胞株)を側腹部皮下に接種後、腫瘍サイズの増大を観察した。B16.44細胞株接種後、正常マウスでは腫瘤を形成した(接種後29日目で平均体積8500mm3)が、IL-15Tgマウスでは腫瘤形成を全く認めなかった。両マウス系統の脾臓細胞のNK活性を測定したところ、すべてのターゲットでコントロールと比べてIL-15Tgマウスで著しいNK活性の上昇を認めた。また、抗asialoGM1抗体によってNK細胞をdepleteするとIL-15TgマウスでもB16.44接種にて著明な腫瘤形成が認められた。一方、B16F10接種後は両マウス系統で腫瘤形成を認めたが、その増殖速度はIL-15Tgマウスにおいて有意に抑制されていた。B16F10接種後10日後にB16F10に対するCTL活性を測定したところ、IL-15TgにおけるCTL活性はコントロールに比べて上昇していた。また、抗CD8抗体投与によってCD8陽性T細胞をdepleteしたIL-15TgマウスではB16F10の増殖抑制が著明に減弱した。同様な抑制効果は抗asialoGM1抗体投与にても認められたが、抗CD4抗体によるCD4陽性T細胞のdepletionは効果が認められなかった。次に、生体内での発現分布を容易にするためにGFPをつけたIL-15遺伝子発現ベクターを作製し、マウスへの筋肉投与によってIL-15-GFP融合蛋白が所属リンパ節において樹状細胞とマクロファージに効率よく発現されることを示し、IL-15の遺伝子治療の可能性を示した。

IL-15 is an essential component of CD8 + T cell production and NK cell maintenance, and IL-15 is a novel anti-tumor immunotherapy. In the present study, we observed the increase of tumor size after subcutaneous inoculation of B16F10 cell line with MHC class I positive and B16.44 cell line with MHC class I negative. After inoculation of B16.44 cell line, normal growth was reversed (average volume 8500 mm3 29 days after inoculation), IL-15Tg was reversed completely. The NK activity of spleen cells in the immune system was measured and compared with IL-15Tg. Anti-asialoGM1 antibodies are used to detect NK cell depletion, and B16.44 vaccination is used to detect tumor formation. After inoculation with IL-16 F10, the growth rate of tumor was significantly inhibited. The CTL activity of B16 F10 was measured 10 days after inoculation, and the CTL activity of IL-15 increased significantly. Anti-CD8 antibody administration to CD8-positive T cells reduces the proliferation of B16F10 cells. Similarly, anti-asialoGM1 antibody was used to inhibit CD4-positive T cell depletion. In addition, the distribution of IL-15 gene expression in vivo is easy to control, and IL-15-GFP fusion protein is easy to control. IL-15-GFP fusion protein belongs to dendritic cells. The efficiency of IL-15 gene expression is also shown. The possibility of IL-15 gene therapy is also shown.