Elucidation of regulatory mechanisms of insulin sensitivity through a energy sensor molecule, DUSP16

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近年、肥満に伴って生じる全身組織の慢性炎症が、糖尿病、心血管障害、脂肪肝、がんなどの発症の原因となることが解明されてきた。これに関わる分子機構として、各種炎症反応に関わるストレス感受性キナーゼであるJNKsの役割が注目されているが、その詳細は不明な点が多い。本研究課題は、我々が以前JNKを特異的に不活化するフォスファターゼ（脱リン酸化酵素）として同定した DUSP16の糖質代謝・インスリンシグナルにおける役割を解明し、肥満に伴う慢性炎症の発症におけるDUSP16の役割を明らかにすることである。 2021年度における研究で、胎児線維芽細胞、筋芽細胞株、骨芽細胞、脂肪前駆細胞株におけるDUSP16の発現レベルは、細胞周囲グルコース濃度上昇に反応して上昇すること。また、DUSP16ノックダウン実験によって、インスリン反応性のグルコース輸送体として知られるGLUT4のグルコース依存性発現誘導は、DUSP16依存性に起こることを見いだした。これらの所見から、DUSP16が細胞外グルコース濃度に依存して発現量が調節される「エネルギーセンサー分子」としての働きを持ち、グルコース供給に見合ったインスリン反応性を維持する調節分子として機能する可能性が示唆された。 2022年度は、培養細胞を用いてDUSP16の細胞糖質代謝における役割を明らかにするために、TET-ON発現誘導システムを利用したDUSP16の強発現実験系を構築した。また、各種炎症性刺激で発現が上昇するZinc-finger型転写因子EGR1（Early Growth Response Protein1）についての解析を行い、それが骨芽細胞において骨成長因子（BMP）依存性に発現が上昇し、骨芽細胞分化に重要な役割を果たすことを見いだした。