腫瘍内多様性の解析と診断・治療への応用

瘤内多样性分析及其在诊断和治疗中的应用

• 批准号: 14030094
• 负责人: 谷田部 恭
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030094/
• 关键词: 腫瘍の多様性; 腫瘍クローン; tissue microarray; 14-3-3σ; 神経内分泌腫瘍; メチレーション; セリンプロテアーゼ阻害分子; 転移

腫瘍は多くの場合1つもしくは少数のクローンによって成り立っている。個々の腫瘍間での隔たりが少なく、同一腫瘍内においても比較的均一なクローンより成り立っている大腸癌や食道癌に対し、肺癌は腫瘍間での隔たりが著しく、同一腫瘍内で異なる組織形態混在する腫瘍が少なくない。このような腫瘍内の多様性は転移クローンに進展するなどと考えられているが、実際に臨床的どのような因子と関連し、どのようにがんの臨床に関与しているかの研究はいまだ少ない。そこで、この多様性がどのようにがん化や臨床病理学的特徴に反映されているのか、tissue microarrayを用いて500例以上を網羅的にスクリーニングした。そのうち、腫瘍間および腫瘍内多様性の著しかった2つの遺伝子を抽出し、さらに検索を進めた。その1つ、14-3-3σはG2 checkpointを司る因子であり、そのプロモーターのメチル化による発現低下は、神経内分泌腫瘍に特異的であり、発生臓器や悪性度に依存しないことを見出した。このことから、14-3-3σはこの腫瘍の形成に普遍的かつ重要な役割を果たすと考えられた。また、その発現は幹細胞とされる上皮に限局し、再生時に正に制御されることから、細胞分化や細胞再生と関連が深いと考えられた。このような正常細胞での生物学的な意義から、その発現低下は神経内分泌腫瘍における分化再生の違いを反映していることが示唆された。次に検索した遺伝子は、serine protease inhibitorに属する分子で、浸潤転移と関連が示唆されている。この遺伝子は同一腫瘍内においてきわめて多様性に富む発現パターンを示すことを見出した。さらに、この発現はDNAメチル化によって制御され、同一腫瘍内でのこの遺伝子発現の多様性が、DNAメチル化、細胞腫の変換、転移浸潤と互いに関連しているとする結果が一部の症例で得られたことから、さらに検討を進めている。

There are many く <s:1> cases of abscesses. 1 く <s:1> く <e:1> a few <s:1> ロ ロ <s:1> <s:1> によって によって によって forming a って る る. Between a 々 の swollen sores で の every た り が less な く, within the same swollen sores に お い て も relative homogenous な ク ロ ー ン よ り made into り っ て い る colorectal cancer や esophageal に し seaborne, lung は swollen sores between で の every た り が the し く, で variations within the same swollen sores な る organization form in す る swollen sores less が な く な い. こ の よ う な swollen sores の others more sexual は planning move ク ロ ー ン に progress す る な ど と exam え ら れ て い る が, be interstate に clinical ど の よ う な factor と masato し, ど の よ う に が ん の clinical に masato and し て い る か の research は い ま だ less な い. そ こ で, こ の multiple others が ど の よ う に が omens や clinical pathology ん 徴 に reflect さ れ て い る の か, tissue microarray を with い て of more than 500 cases of を snare に ス ク リ ー ニ ン グ し た. そ の う ち, swollen sores お よ び swollen sores in multiple others の the し か っ た 2 つ の heritage 伝 を drew し, さ ら に 検 cable を into め た. 1 つ そ の, the 14-3-3 sigma は G2 checkpoint を department る factor で あ り, そ の プ ロ モ ー タ ー の メ チ ル change に よ る 発 は low now, god 経 endocrine swollen sores に specific で あ り, 発 viscera や 悪 に dependent sex degrees し な い こ と を shows し た. The formation of に is widespread and is of great significance. Youdaoplaceholder0 ら ら, 14-3-3σ ら, <s:1> abscess formation に. ま た, そ の 発 は stem cell と さ れ る epithelial に limit bureau し, regeneration に was に suppression さ れ る こ と か ら や cell regeneration, cell differentiation と masato even が deep い と exam え ら れ た. こ の よ う な normal cells で の な significance of biology か ら, そ の 発 now low は god 経 endocrine swollen sores に お け る differentiation regeneration の violations い を reflect し て い る こ と が in stopping さ れ た. Time に 検 cable し た heritage 伝 は, serine protease inhibitor に genus す る molecular で, infiltrating planning move と masato even が in stopping さ れ て い る. こ の posthumous son 伝 は に within the same swollen sores お い て き わ め て multiple others に rich む 発 now パ タ ー ン を shown す こ と を shows し た. さ ら に, こ の 発 now は DNA メ チ ル change に よ っ て suppression さ れ, within the same swollen sores で の こ の heritage 伝 発 の others more sexual が now, DNA メ チ ル, cells swollen の variations change, planning to move infiltration と mutual い に masato even し て い る と す る results が a の disease cases で get ら れ た こ と か ら, さ ら に beg を 検 into め て い る.

项目成果

Yatabe Y, Osada H, et al.: "Decreased expression of 14-3-3sigma in neuroendocrine tumors is independent of origin and malignant potential"Oncogene. 21. 8310-8319 (2002)

Yatabe Y、Osada H 等人：“神经内分泌肿瘤中 14-3-3sigma 表达的减少与起源和恶性潜能无关”癌基因。

Yatabe Y, Tavare S, Shibata D: "Investigating stem cells in human colon by using methylation patterns"Proc Natl Acad Sci U S A. 98. 10839-10844 (2002)

Yatabe Y、Tavare S、Shibata D：“利用甲基化模式研究人类结肠中的干细胞”Proc Natl Acad Sci U S A. 98. 10839-10844 (2002)

Takahashi, T, Kozaki K, Yatabe Y, et al.: "Increased expression of COX-2 in the development of human lung cancers"J Environ Pathol Toxicol Oncol. 21. 177-181 (2002)

Takahashi, T, Kozaki K, Yatabe Y, et al.：“人类肺癌发展中 COX-2 的表达增加”J Environ Pathol Toxicol Oncol。

Osada H, Tatematsu Y, Yatabe Y, et al.: "Frequent and histological type-specific inactivation of 14-3-3sigma in human lung cancers"Oncogene. 21. 2418-2424 (2002)

Osada H、Tatematsu Y、Yatabe Y 等人：“人类肺癌中 14-3-3sigma 的频繁和组织学类型特异性失活”癌基因。

Yatabe Y, et al.: "TTF-1 Expression in Pulmonary Adenocarcinomas"Am J Surg Pathol. 26. 767-773 (2002)

Yatabe Y 等人：“TTF-1 在肺腺癌中的表达”Am J Surg Pathol。