甲状腺ホルモンによる中枢神経系発達に及ぼす内分泌撹乱物質の作用

内分泌干​​扰物对甲状腺激素诱导的中枢神经系统发育的影响

• 批准号: 14042206
• 负责人: 鯉淵 典之
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14042206/
• 关键词: 甲状腺ホルモン; Polychlorinated Biphenyl; 遺伝子発現; 膜電位; 化学感受性

甲状腺ホルモンは中枢神経系発達のために重要である。本研究は、内分泌撹乱物質の脳発達に及ぼす作用と甲状腺ホルモンとの関係を明らかにする事を目的として実施された。本研究は単年度申請であったが、非常に大きな成果を上げる事ができた。まず、transient transfection法を用いて核内受容体を介する遺伝子発現におよぼす内分泌撹乱物質の作用を解析した。特に、ダイオキシン受容体との親和性が低いが、中枢神経系に対してはダイオキシンよりも強い毒性を有する水酸化PCBについて数種のcongenerを用いて実験を行った。そして10^<-10>Mという非常に低用量の水酸化PCBが甲状腺ホルモン受容体を介する転写反応を抑制する事を確認した。この作用には細胞特異性が見られ、線維芽細胞よりも小脳顆粒細胞由来の株細胞で抑制が強かった。水酸化PCBの転写に及ぼす影響はグルココルチコイド受容体では確認できなかった。また、培養脳幹神経細胞を用いて、化学感受性(pH低下)に対するPCB(Aroclor 1254)の影響を調べた。その結果、PCBは静止膜電位を上昇させるが、pH低下により生ずる脱分極の程度は低下する事がわかった。この作用はPCB投与後数分で生じる事から、転写を介さない作用である可能性が高いと思われた。また、作用は10^<-7>M程度の濃度から観察され、転写レベルでの影響に比べ比較的高濃度で生じている事がわかった。本研究により、PCBが甲状腺ホルモン受容体に非常に低濃度から影響を及ぼし、特に神経細胞に大きな影響が出る可能性が明らかになった。PCBの許容摂取量は5μg/kg体重/日と定められているが、本研究では約30ng/Lという濃度で影響が認められており、現在の許容摂取量が適切なのか再検討の必要性を示唆する結果となった。

Thyroid gland is important for the development of the central nervous system. The purpose of this study is to clarify the relationship between endocrine disruptors and thyroid function. This study is an annual application, and the results are extraordinary. Analysis of the effects of endocrine disruptors on the production of nuclear receptors by transient transfection In particular, the affinity of the receptor is low, and the central nervous system is responsible for the use of several congeners. 10^ M to 10^<-10>M to 10 ^M This effect is cell specific, cell line bud cells, granular cells, cell origin, and cell inhibition. The influence of water acidification on PCB's performance and performance is confirmed. The effect of PCB(Aroclor 1254) on cell chemosensitivity (pH lowering) was modulated by the use of cultured stem cells. As a result, PCB static membrane potential increases, pH decreases, depolarization decreases, and so on. The role of PCB is very important. The effects of the above 10 μ <-7>M concentrations were observed at higher concentrations than at higher concentrations. In this study, PCB was found to have a very low concentration in thyroid receptors and a very high concentration in neurons. In this study, the effect of PCB concentration of about 30ng/L on the determination of allowable PCB concentration was confirmed. The results showed that the allowable PCB concentration was appropriate and the necessity of re-examination was discussed.

项目成果

Shimokawa N, Okada J, Dikic K, Koibuchi N, Miura M: "Past-A, a novel proton associated sugar transporter, regulates glucose homeostasis in the brain"Journal of Neuroscience. 22. 9160-9165 (2002)

Shimokawa N、Okada J、Dikic K、Koibuchi N、Miura M：“Past-A，一种新型质子相关糖转运蛋白，调节大脑中的葡萄糖稳态”神经科学杂志。

Ueda S, Sakakibara S, Watanabe E, Yoshimoto K, Koibuchi N: "Vulnerability of monoaminergic neurons in the brainstem of the mutant rat with oxidative stress"Progress in Brain Research. 136. 293-302 (2002)

Ueda S、Sakakibara S、Watanabe E、Yoshimoto K、Koibuchi N：“氧化应激突变大鼠脑干中单胺能神经元的脆弱性”脑研究进展。

Koibuchi N, Ohta M, Miyazaki W, Jingu H, Yousefi B, Shimokawa N, Iwasaki T, Okada J: "Effects of thyroid hormone and endocrine disrupters on gene expression in the developing central nervous system"Environmental Sciences. 10. 35-42 (2003)

Koibuchi N、Ohta M、Miyazaki W、Jingu H、Yousefi B、Shimokawa N、Iwasaki T、Okada J：“甲状腺激素和内分泌干扰物对发育中的中枢神经系统基因表达的影响”环境科学。

Iwasaki T, Miyazaki W, Takeshita A, Kuroda Y, Koibuchi N: "Polychlorinated biphenyls (PCBs) suppress thyroid hormone-induced transactivation"Biochemical and Biophysical Research Communication. 299. 384-388 (2002)

Iwasaki T、Miyazaki W、Takeshita A、Kuroda Y、Koibuchi N：“多氯联苯 (PCB) 抑制甲状腺激素诱导的反式激活”生物化学和生物物理研究交流。

Koibuchi N 他70名: "The Cerebellum and Its Disorders (ed. by M.Manto, M.Pandolfo)"Cambridge University Press, Cambridge, UK. 589 (2002)

Koibuchi N 和其他 70 人：“小脑及其疾病（M.Manto、M.Pandolfo 编辑）”剑桥大学出版社，剑桥，英国 589 (2002)。