脂質輸送関連遺伝子のヒト病態における役割の解析

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ABC蛋白質はヒトではこれまでに約50種類の遺伝子が単離され、一大ファミリーを形成している。これまでにも種々のABC蛋白質遺伝子と疾患との関連が明らかにされているが、機能や疾患との関連が不明な遺伝子が数多く残されており、これらのABC蛋白質の機能、生理的役割、病態における意義を明らかにすることは、その異常に基づくさまざまなヒト疾患の原因の解明や治療法の開発につながる。本研究では、ABC蛋白質遺伝子のなかでも特に脂質膜輸送に関連すると考えられるABC蛋白質に焦点を絞り、疾患における役割を解明することを目的とする。平成16年度は、1)ABCA2がヒトのシュワン細胞ならびに前庭神経鞘腫に発現することを明らかにした。2)ABCA3遺伝子異常により、先天性肺サーファクタント欠損が起こることが明らかになったが、これらの患者に認められる遺伝子異常の一部では、ABCA3蛋白の細胞内のソーティングに異常を来すことを明らかにした。(投稿準備中)また、日本人の肺胞蛋白症患者において初めてABCA3遺伝子異常の存在を明らかにした。3)ABCA3を過剰に発現させた哺乳動物細胞(HEK293)で、ラメラ体様のベジクルが細胞内に出現することを明らかにした。4)ABCA3のターゲティングベクターを用いてABCA3遺伝子に相同組み替えを起こしたES細胞が得られた。現在、キメラマウスを作製中である。5)精子特異的に発現するマウス並びにラットABCA17を新規に単離し、ABCA17を過剰発現する哺乳動物細胞では、細胞内コレステロールエステル、脂肪酸エステル、中性脂肪が有意に減少していることを明らかにした。(投稿中)6)葉状魚鱗癬の原因遺伝子として明らかにされているABCA12の発現ベクターを作製した。