喫煙による慢性閉塞性呼吸器疾患発症に関する分子疫学的研究

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喫煙は、COPD発症の最大の要因である。本研究では、科学的なCOPD発症予防法の確立を目指して、1)喫煙習慣を決定する遺伝子の解析2)喫煙による肺傷害感受性遺伝子の同定を計画し以下の結果を得た。1)喫煙習慣を決定する遺伝子の解析喫煙習慣は、ニコチンに対する依存性により規定されることが予想されることから、ニコチンの代謝酵素CYP2A6の遺伝子多型と喫煙習慣の相関を分子疫学的に検討した。その結果、ニコチン代謝活性が強いCYP2A6遺伝子多型を有する喫煙者は、1日の喫煙量も多く、しかも、ニコチン依存が強いことが明らかになった。2)喫煙による肺傷害感受性遺伝子の同定COPDは喫煙者の約10%に発症することが知られている。そこで、喫煙により肺傷害が惹起されるか否かを規定する遺伝的背景(肺傷害感受性遺伝子)の存在が予想される。肺傷害感受性遺伝子を同定するため、以下の研究を行った。まず、喫煙による細胞傷害において重要な役割を果たすシグナルを検索した。培養細胞(血管内皮細胞)をcigarette smoke extractで刺激し、活性化されるシグナルを検討した。その結果、cigarette smoke extractは、JNKを介するシグナルを活性化し、細胞傷害を惹起することが示された。次に、生体肺において細胞傷害に対する抵抗性を付与するシグナルの検討を行なった。肺特異的STAT3ノックアウトマウスを作製し、高酸素負荷による肺傷害におけるSTAT3の重要性を検討した。その結果、STAT3シグナルが、肺組織の保護に重要であることが示され、STAT3シグナルの下流の遺伝子が、肺傷害感受性遺伝子である可能性が示された。