細胞間接着及び細胞遊走制御系の解析

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組織の構築や癌細胞の浸潤、動脈硬化形成などの過程においては、細胞間接着のダイナミックな再構築と細胞の遊走が重要な役割を果たしている。細胞の接着や遊走には、Rho, Rac, Cdc42などのRhoファミリーGTPaseが重要な役割を果たしていることが明らかとなっているが、その詳細な分子メカニズムについては未だ不明の部分も多い。ヒトゲノムの全情報が明らかとなった現時点では、細胞間接着・細胞遊走に関わる分子をより網羅的に同定し、性状解析することが可能となってきた。本研究ではRhoファミリーシグナル関連分子を中心に、細胞間接着・細胞運動の分子基盤の全体像を明らかにし、さらには疾患との関連も検討することを目的とする。まず、Rhoファミリーシグナル系の不活性化因子(RhoGAP)と活性化因子(RhoGEF)に注目し、これらの遺伝子についてデータベースに登録されているSNPを調べてその機能に影響を及ぼす可能性があるものを探索した。その結果、RhoGAPについては、chimerin2やKIAA0053など複数の分子について機能に影響を及ぼしうると予想されるSNPを見出した。特にchimein2(H204R)については、この変異により細胞内局在が変化するという予備的なデータを得た。また申請者はこれまでに、Rhoとそのエフェクター分子であるRho-kinase, myosin phosphataseがミオシンIIのリン酸化レベルを調節することで細胞骨格の調節に重要な役割を果たすことを示してきた。Rho-kinaseの阻害剤は、細胞の収縮や遊走を抑制することで血管攣縮や動脈硬化の改善に効果が有ることが報告されているが、in vitroでのRho-kinase阻害剤の細胞遊走に及ぼす影響については統一した見解が得られていなかった。そこで、Rho-kinase阻害剤の細胞遊走に及ぼす影響を種々の細胞種で解析したところ、Rho-kinase阻害剤はマクロファージ、平滑筋細胞、血管内皮細胞の遊走を阻害するが、線維芽細胞や上皮細胞の遊走は阻害しないことが分かった。さらに、ミオシンII阻害剤を用いても同様の傾向が認められたことから、Rho-kinaseとミオシンIIの細胞遊走に果たす役割が細胞種によって異なることが示唆された。