神経原線維変化形成におけるプレセニリン、GSK-3βの分子機能の解明

阐明早老素和 GSK-3β 在神经原纤维缠结形成中的分子功能

• 批准号: 16015222
• 负责人: 池田 将樹
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015222/
• 关键词: タウオパチー; FTDP-17; GSK-3β; トランスジェニックマウス

アルツハイマー病(AD)は、アミロイド沈着と神経原線維変化が病理学的特徴であり、原因遺伝子である変異PS1とNFT形成の関連について大きな関心が向けられている。我々はすでに変異PS1(A260V)患者脳において老人斑・アミロイドアンギオパチー、NFTだけでなくPick小体が出現することを初めて報告した(Ikeda M, Bird TD, St George-Hyslop PH.Ann Neurol 1996)。またタウ蛋白の蓄積には、GSK-3betaが関連しているとの報告があり、NFT形成過程において変異プレセニリン、GSK-3betaが果たす役割を明らかことを目的とした。変異タウR406W Tgマウスのrotarod testによる検討では生後10ヶ月齢、12ヶ月齢にて運動機能の著明な低下を認めた。Passive avoidance testでは10ヶ月齢マウスで記憶保持障害が出現した。各種タウ抗体を用いた免疫細胞化学的検討では前頭葉、側頭葉の皮質、海馬の神経細胞と突起に著明なタウ蛋白の蓄積を認め、前頭葉、側頭葉では神経細胞数の低下とGFAP染色により著明なグリオーシスが認められた。GSK-3beta Tgマウス脳についてGSK-3beta抗体を用い免疫細胞化学的検討を行い、中枢神経組織・細胞におけるGSK-3betaの発現局在が明確となり、広範な大脳皮質領域、海馬、扁桃体に分布が認められた(Ikeda M, Shoji M, Kawarai T, et al. Am J Pathol.2005,166:521-31)。変異タウP301L/GSK-3betaのダブルTgマウス脳においてELISAにてSer199、Ser396に加えThr181、Ser214部位のリン酸化タウの増加を認めた。これらの所見から変異タウはGSK-3betaを介してリン酸化タウ構造物形成に役割を果たす可能性が示唆された。

The disease (AD) is characterized by pathological changes in neurogenesis and causes, and the association between PS1 and NFT formation is of great concern. The first report on the occurrence of PICK-like bodies in patients with different PS1(A260V) was made (Ikeda M, Bird TD, St George-Hyslop PH. Ann Neurol 1996). GSK-3beta is involved in the accumulation of NFT protein, which is reported in the report. GSK-3beta is involved in the formation of NFT. R406W Tg is a rotarod test. It is a test for 10 months and a test for 12 months. Passive avoidance test is 10 months old and memory retention is impaired. Immunocytochemical examination of various anti-tumor antibodies showed that the protein accumulation in neurons and processes in the anterior and lateral parietal lobes and hippocampus was lower than that in the anterior and lateral parietal lobes. GFAP staining also showed that the protein accumulation in neurons and processes in the anterior and lateral parietal lobes was lower than that in the lateral parietal lobes. GSK-3beta Tg and GSK-3beta antibodies were used in immunocytochemical studies. The distribution of GSK-3beta in central nervous tissue and cells was clearly identified (Ikeda M, Shoji M, Kawarai T, et al. Am J Pathol.2005,166:521-31). P301L/GSK-3beta and Thr181/Ser214 were detected by ELISA. This discovery demonstrates the possibility that GSK-3 beta may be involved in the formation of acidic structures.

项目成果

Soluble Abeta homeostasis in AD and DS : impairment of anti-amyloidogenic protection by lipoproteins

AD 和 DS 中的可溶性 Abeta 稳态：脂蛋白的抗淀粉样蛋白形成保护受损

• 发表时间: 2004
• 期刊: Neurobiology of Aging 25・7
• 作者: Matsubara E;Sekijima Y;Ikeda M;Shoji M
• 通讯作者: Shoji M

Accumulation of filamentous tau in the cerebral cortex of human tau R406W transgenic mice

• DOI: 10.1016/s0002-9440(10)62274-2
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Ikeda, M;Shoji, M;Westaway, D
• 通讯作者: Westaway, D

Decreased level of brain acetylcholine and memory disturbance in APPsw mice

• DOI: 10.1016/s0197-4580(03)00122-2
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: NEUROBIOLOGY OF AGING
• 影响因子: 4.2
• 作者: Ikarashi, Y;Harigaya, Y;Shoji, M
• 通讯作者: Shoji, M