嗅球における匂い地図形成の分子基盤

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嗅球における匂い地図(嗅覚受容体と糸球の相関)の形成は、嗅上皮において、個々の嗅細胞が嗅覚受容体遺伝子群の中から一種類のみを発現すること(1細胞-1受容体)、並びに、嗅球において、同じ種類の受容体を発現する嗅細胞が、特定の糸球にその軸索を収斂させて投射する(1糸球-1受容体)という二つの基本ルールによって支えられている。私共は、マウス嗅覚系における嗅細胞軸索の投射、即ち、嗅球における匂い地図形成のメカニズムを解明する為、本研究を行った結果、特定の嗅覚受容体を発現する嗅細胞が軸索を収斂させて嗅球に投射する際、その投射位置の背腹軸は嗅細胞の嗅上皮における位置、即ち、受容体が嗅上皮のどの領域で発現するかによって規定されることが示唆された(投稿中)。それでは、嗅球における嗅細胞の投射位置の前後軸は、何によって規定されているのであろうか?本研究では更に、鳥類の視覚系において網膜・視蓋上に濃度勾配を作って投射マップの形成を支えているEph-ephrin系に着目した。これ迄Axelのグループにより、ephrin-A3/A5のダブルノックアウトマウスにおいて、嗅細胞の嗅球における投射位置が、野生型に比べ後方にシフトすることが報告された。嗅細胞においてはephrinのサブタイプのみならずEphのサブタイプも発現しているので、私共は、これらが嗅覚受容体分子と協調して、投射位置の決定に関与している可能性を検討している。これ迄、Eph-Aの下流で機能すると考えられているephexinのdominant-negative変異体を、Cre-loxPシステムを用いて、嗅細胞において特定の嗅覚受容体MOR28と共発現させたところ、嗅球の外側部において、本来の糸球よりも後方にectopicな投射先が観察された。このことは、Eph分子が嗅細胞の投射に際して、嗅球の前後軸に沿った位置の決定に関与している可能性を示唆するものであるが、嗅覚受容体の"identity"がこの投射位置の決定のプロセスにどう反映されているのかについては、今後、MOR28発現細胞で特異的な遺伝子破壊などにより検討される必要がある。