p53とp73の分解と安定化に基づく機能制御機構と発がん

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蛋白質レベルでの制御が重要であるがん抑制遺伝子p53とそのファミリー遺伝子p73の発がん機構における役割を明らかにするため、とくにp73蛋白質の分解および安定化機構について解析した。その結果、我々が神経芽腫細胞株で1p36.2のホモ欠失領域に同定したユビキチンリガーゼUFD2a(HDNB1)によるp73の分解が、ポリユビキチン化を介さないプロテアソーム依存性のものであることを明らかにした。また、シスプラチンによるアポトーシス誘導過程において、IKK-αの核内蓄積に伴うp73の安定化が認められた。IKK-αはp73と特異的に結合し、そのポリユビキチン化の阻害を介してp73の安定性および転写因子としての活性を昂進させた。一方、キナーゼ活性を欠くIKK-α変異体はp73に対する結合能を保持しているものの、その安定性および活性に対する効果は認められなかった。従って、p73の機能昂進には、IKK-αによるp73のリン酸化が必須であることが示唆された。さらに、p73のカルボキシ末端をバイトとした酵母のtwo-hybrid systemによるスクリーニングによって、新たなp73結合蛋白質としてRanBPMを同定した。RanBPMは、p73との特異的な結合を介してそのポリユビキチン化を阻害し、p73の安定性および活性を昂進させた。これらの結果より、p73の蛋白質レベルでの安定性が、ユビキチン依存性および非依存性の分子機構による制御を受けている可能性が示された。