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血管内皮が産生する新規血管新生抑制因子vasohibinとがんの浸潤・転移

血管内皮产生的新型血管生成抑制剂血管抑制素与癌症侵袭和转移

基本信息

批准号：
16022205
负责人：
佐藤靖史
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血管内皮増殖因子VEGFにより血管内皮細胞において発現誘導される遺伝子の網羅的解析から、VEGFにより誘導され、オートクライン的に血管新生を抑制する新規血管新生抑制因子を発見した。本因子は、血管内皮細胞の増殖、遊走を抑制するが、その作用は血管内皮細胞に特異的であり、血管平滑筋細胞や線維芽細胞に対しては効果を示さなかった。本因子のVEGFによる誘導を阻止したところ、高濃度VEGFに対する血管内皮細胞の反応性が回復したことより、本因子は血管内皮に由来する血管新生のnegative feedback調節因子であると考え、"Vasohibin"と命名した。Lewis肺癌細胞株を用いてヒトVasohibin遺伝子の安定発現株を作製したところ、がん細胞の増殖には影響しなかったが、マウス皮下に移植したとき、Vasohibin発現量に応じて腫瘍の発育は抑制された。これらのVasohibin導入細胞による腫瘍塊の免疫組織化学分析によって血管新生が抑制されていることが証明された。血管内皮細胞におけるvasohibinの遺伝子発現調節を検討したところ、VEGFによる発現誘導は、VEGF2型受容体の中和抗体、およびその下流のPKCに対する阻害剤GF109203Xで顕著に抑制され、各種PKCイソフォームの阻害剤を用いて検討したところ、PKC-deltaの特異的阻害剤であるRottlerinによって完全に阻害されたことから、VEGF2型受容体とその下流のPKC-deltaに依存していることが判明した。種々のサイトカインの発現に及ぼす影響を検討したところ、TNF-alpha、IL-1、IFN-gammaがVEGFによるvasohibinの誘導を顕著に抑制した。Vasohibinが血管新生制御に基づき、抗腫瘍効果を示すことから、今後の治療への応用が期待される。さらにVasohibinは血管新生のバイオマーカーとしても今後臨床に応用できるものと考えている。

Vascular endothelial growth factor VEGF induces angiogenesis in vascular endothelial cells and inhibits angiogenesis. This factor inhibits the proliferation and migration of vascular endothelial cells, and its effects are specific to vascular endothelial cells, vascular smooth muscle cells, and vascular bud cells. This factor prevents the induction of VEGF, and high concentrations of VEGF cause vascular endothelial cells to respond negatively. This factor is named Vasohibin. The growth of Lewis lung cancer cells was inhibited by the use of Vasohibin gene. Immunohistochemical analysis of the tumor mass after Vasohibin was introduced proved to inhibit angiogenesis. The expression of vasohibin gene in vascular endothelial cells is regulated by VEGF, VEGF receptor neutralizing antibody, PKC inhibitor GF109203X, PKC inhibitor, PKC-delta specific inhibitor, Rottlerin, VEGF receptor neutralizing antibody, VEGF receptor inhibitor GF109203X, VEGF receptor neutralizing antibody GF109203X The PKC-delta dependence of VEGF type 2 receptor on the downstream was identified. The expression and influence of VEGF on the expression of TNF-α, IL-1, IFN-gamma and vasohibin were investigated. Vasohibin has been shown to inhibit angiogenesis and anti-tumor effects, and is expected to be used in future treatments. Vasohibin is a new blood vessel that will be used in the future.

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Vasohibin as an endothelium-derived negative feedback regulator of angiogenesis.

DOI：
10.1172/jci21152
发表时间：
2004-10
期刊：
The Journal of clinical investigation
影响因子：
0
作者：
Kazuhide Watanabe;Yasuhiro Hasegawa;H. Yamashita;K. Shimizu;Yuanying Ding;M. Abe;H. Ohta;K. Imagawa;K. Hojo;H. Maki;H. Sonoda;Yasufumi Sato
通讯作者：
Kazuhide Watanabe;Yasuhiro Hasegawa;H. Yamashita;K. Shimizu;Yuanying Ding;M. Abe;H. Ohta;K. Imagawa;K. Hojo;H. Maki;H. Sonoda;Yasufumi Sato

Angiogenesis a7nd its relevance to tumor biology. In "Recent Research Advances in Cancer"

血管生成及其与肿瘤生物学的相关性。