血管内皮・平滑筋細胞の相互作用による潜在型TGFーβ活性化の機序解明

通过血管内皮细胞和平滑肌细胞之间的相互作用阐明潜在 TGF-β 激活机制

基本信息

  • 批准号:
    03268108
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    1991
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1991 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は内皮細胞と平滑筋細胞の混合培養系を用いて潜在型TGFーβ(LTGFーβ)の活性化におけるTGFーβ越合蛋白質(LAP:latency associated protein及びLTBP:latent TGF‐β binding protein)の役割を明かにすることを目標とした。LTGF‐βの活性化の判定は以前報告した方法に準じて、平滑筋細胞による内皮細胞遊走阻害作用を指標にした。まずLTGFーβからTGFーβを除去し得られたLAPとLTBPとのcomplexに対するpolyclonal抗体(抗MP抗体)を作成し、平滑筋細胞の内皮細胞遊走阻害に対する効果を検討したところ、抗MP抗体は遊走阻害効果を中和することが確認された。そこで次にLAPとLTBPのcomplexに対するmonoclonal抗体を作成した。得られた10個のclone(KM698〜KM707)について今回購入したマイクロプレ-トリ-ダ-を用いて解析した結果、KM698、702、704、707はLAP部分を、またKM699、700、701、703、705、706はLTBP部分を認識することが明かとなっている。そこでこれらのmonoclonal抗体について平滑筋細胞の内皮細胞遊走阻害に対する効果を検討したところKM704のみで遊走阻害効果が中和されることが判明した。次にKM704がLTGFーβの活性化を阻害する機序について検討したところ以下の事が明かとなった。平滑筋細胞の細胞表面にはLTGFーβに対する選択的結合部位が存在しており、KM704はこのLTGFーβの細胞表面への結合を阻害する。LTGFーβの活性化は内皮細胞表面で蛋白分解酵素によって成されるが内皮細胞の表面にはLTGFーβに対する選択的結合部位が無いため内皮細胞単独ではLTGFーβは活性化されず、このため混合培養において平滑筋細胞表面へのLTGF‐βの結合が必須であり、KM704はこのプロセスを阻害することによりLTGFーβの活性化を阻害する。今後はLAP分子中のKM704の認識部位と共にLTGFーβ選択的結合部位の同定が課題である。
In this study, we used the activation of latent TGF-β (LTBP) and LAP (latency associated protein) in endothelial cells and smooth muscle cells in a mixed culture system. The determination of TGF-β activation was based on the previously reported methods, including smooth muscle cells and endothelial cell migration inhibition. LTGF-β and LTBP were removed and polyclonal antibodies (anti-MP antibodies) were prepared to detect and neutralize the migration inhibition effects of smooth muscle cells. This is the first time that a monoclonal antibody has been created. 10 clones (KM 698~KM 707) were obtained. The results of analysis showed that KM 698, 702, 704 and 707 were used for LAP, KM 699, 700, 701, 703, 705 and 706 were used for LTBP. The effect of the monoclonal antibody on smooth muscle cells and endothelial cell migration inhibition was investigated. The effect of KM 704 on endothelial cell migration inhibition was identified. Next, KM 704 makes the activation of LTGF β more difficult. KM704 inhibits the binding of LTGF-β on the cell surface of smooth muscle cells. LTGF-β activation on endothelial cell surface Proteolytic enzyme formation on endothelial cell surface LTGF-β binding site selection on endothelial cell surface LTGF-β binding site selection on endothelial cell alone LTGF-β activation on endothelial cell surface LTGF-β binding on smooth muscle cell surface KM704 inhibition of LTGF-β activation In the future, the recognition site of KM 704 in LAP molecule and the identification of the binding site of LTGF-β selection will be discussed.

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
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