低酸素誘導性転写因子群を標的とする新規抗血管新生療法開発に関する研究

针对缺氧诱导转录因子的新型抗血管生成疗法的开发研究

• 批准号: 16023221
• 负责人: 牧野 雄一
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023221/
• 关键词: 低酸素; 転写因子; 血管新生; IPAS; 選択的スプライシング; VEGF; HIF-1α

血管新生は、固形腫瘍の増殖、進展、転移の成立に密接に関わっており、その制御法の開発はがん治療研究の重要な柱のひとつである。低酸素で活性化される転写因子HIF-1は、bHLH/PAS型蛋白HIF-1αおよびHIF-1βからなる2量体であり、血管内皮増殖因子(VEGF)遺伝子の発現の誘導などを介して血管新生の制御に関与することが知られている。最近、HIF-1が腫瘍の血管新生、増殖・進展などにも密接に関わることが示され、がん治療における新たな分子標的として注目されつつある。研究代表者らが発見したbHLH/PAS型タンパクIPAS(inhibitory PAS domain protein)は、HIF-1機能を抑制分子であり、角膜などにおいてVEGF発現ならびに血管新生を恒常的に抑制している。IPASの発現が、低酸素によってRNAスプライシングのレベルで誘導されることから血管新生制御におけるHIF-1-IPASフィードバックメカニズムの重要性が示されている。本研究は、HIF-IPASを中心にした低酸素誘導性転写因子ネットワークの分子生物学的解析によって、血管新生の分子病態を明らかにするとともに、新規抗血管新生療法開発の基盤を確立することを目的として開始された。本年度は、特にIPASの発現制御機構に関し、i)低酸素/HIF-1依存性IPAS遺伝子転写制御機構の解明、ii)低酸素依存性IPAS mRNAスプライシング制御蛋白の同定などの成果を得、HIF-1-IPASフィードバック系を介した血管新生制御法の開発に向けてさらに研究を展開している。

Angiogenesis, solid tumor growth, progression, migration, close connection, development of control, and treatment research are important pillars The activation of hypoxia is mediated by HIF-1, bHLH/PAS type proteins HIF-1α and HIF-1β, and the induction of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene expression. Recently, HIF-1 has been associated with angiogenesis, proliferation and progression of tumors. Study representatives found that HLH/PAS type IPAS(inhibitory PAS domain protein) inhibits the function of HIF-1 and VEGF expression in the cornea. The importance of HIF-1-IPAS in the development of IPAS and in the induction of IPAS in the regulation of angiogenesis is demonstrated. This study is aimed at establishing a new basis for the development of antiangiogenic therapies by analyzing the molecular biology of HIF-IPAS and identifying the molecular pathology of angiogenesis. This year, we conducted research on the development of IPAS gene regulatory mechanisms, i) the elucidation of the mechanisms of low-and HIF-1-dependent IPAS gene regulatory mechanisms, ii) the identification of low-and HIF-1-dependent IPAS mRNA regulatory proteins, and the development of angiogenesis mechanisms mediated by HIF-1-IPAS gene regulatory mechanisms.

项目成果

Physiological activation of hypoxia inducible factor-1 in human skeletal muscle

• DOI: 10.1096/fj.04-2304fje
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ameln, H;Gustafsson, T;Makino, Y
• 通讯作者: Makino, Y

IPASによる低酸素応答性遺伝子発現の制御

IPAS 对缺氧反应基因表达的调节

• 发表时间: 2004
• 期刊: 臨床免疫 41巻、4号
• 作者: Helene Ameln;Thomas Gustafsson;Carl Johan Sundberg;Kensaku Okamoto;Lorenz Poellinger;Eva Jansson;Yuichi Makino;牧野雄一
• 通讯作者: 牧野雄一