転写因子AML1とチロシンホスファターゼPTPβ2から探る血管新生制御の分子機構

转录因子AML1和酪氨酸磷酸酶PTPβ2调控血管生成的分子机制

基本信息

批准号：
13216009
负责人：
渡邊利雄
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、白血病染色体転座部位に存在する癌関連遺伝子として単離された転写因子であるAML1が、胎児期における造血幹細胞の発生と特定の領域での血管新生に不可欠であることを明らかにした。また、白血病細胞株の脱癌化(赤血球分化)を誘導するがん抑制遺伝子、チロシンホスファターゼPTPβ2/CD148のKOマウスでは、血管新生異常があり、マウスは貧血状態に見えること観察した。胎生期における血管新生と血球発生の各々の、そして相互の関係のシナリオを理解するためには、今後これらの分子メカニズムを明らかにすることが大きく寄与すると考えられる。一方、癌細胞の増殖に伴った血管新生の機構も胎生期と同様のシナリオで進むものと考えられているが、こちらも未だ不明の点が多い。この癌細胞の増殖に伴った血管新生の機構の解明を目指して、AML1転写因子とチロシンホスファターゼPTPβ2/CD148のKOマウスを用いて、血管新生と血球発生のメカニズムについて解析を加えることにした。本研究では、血球発生時、血管新生時にAML1転写因子の転写活性可能がどのような機構で制御され、作用しているのかについてと、チロシンホスファターゼPTPβ2/CD148の血管形成、血球発生における役割はいったい何なのかを明らかにすることを目的とした。その結果、AML1の転写活性を抑制する細胞骨格制御タンパク質の存在を明らかにした。またPTPβ2/CD148欠損マウスでは、血球発生能は異常が見られないが、確かに血管新生の異常による血管網形成の異常がみられることを明らかにした。さらに、少なくともin vitroの系では、血管形成能には異常が見られないことから、PTPβ2/CD148は血管を誘導する環境側の細胞で機能している可能性が示唆された。さらに、この機能を担うPTPβ2/CD148の細胞内情報伝達系の一端を明らかにした。

我们已经表明，AML1是一种在白血病染色体易位部位分离为癌症相关基因的转录因子，对于在胎儿阶段和特定区域的新血管形成的造血干细胞的发展至关重要。此外，观察到具有酪氨酸磷酸酶PTPβ2/CD148的KO小鼠，这是一种癌症抑制基因，可诱导白血病细胞系的脱发剂（红细胞分化），具有异常的血管生成，并且小鼠似乎是氨基症。据信，澄清这些分子机制将来将是未来的主要贡献，以了解胎儿生命期间血管生成与血细胞发育之间关系的情景。另一方面，据信，伴有癌细胞增殖的血管生成机制将在与胎儿阶段相同的情况下进行，但仍然有许多未知数。为了阐明血管生成的机制，伴随着癌细胞的增殖，我们决定使用具有AML1转录因子和酪氨酸磷酸酶PTPβ2/CD148的KO小鼠分析血管生成和血细胞发育的机制。这项研究旨在阐明允许在血细胞发育和新血管形成过程中调节AML1转录因子的机制，并阐明酪氨酸磷酸酶PTPβ2/CD148在血管生成和血细胞发育中的作用。结果，揭示了抑制AML1转录活性的细胞骨架调节蛋白的存在。此外，尽管在PTPβ2/CD148缺陷型小鼠中发展血细胞的能力没有异常，但发现观察到血管生成异常引起的血管网络形成异常。此外，至少在体外系统中，血管生成能力没有异常，这表明PTPβ2/CD148可能在诱导血管的环境中起作用。此外，我们揭示了PTPβ2/CD148的细胞内信号传导系统的一部分，该系统扮演了此功能。