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HLA半合致graftを用いた、GVHDを伴わない、GVL効果発現の研究

HLA半配型移植物无GVHD时GVL效应表达的研究

基本信息

批准号：
16023238
负责人：
小川啓恭
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023238/
关键词：
同種骨髄移植 graft-versus-host disease graft-versus-leukemia effect HLA不適合移植

项目摘要

同種骨髄移植は、HLA適合ドナーを用いることにより、確立した治療法である。しかし、昨今の少子化の影響により、事実上、血縁にHLA適合ドナーを見い出すことは極めて困難になってきた。一方、HLA不適合移植は、graft-versus-host disease(GVHD)や拒絶の問題があり、臨床の場で行うことは困難である。最近、移植前処置がもたらす炎症性cytokineの増加がGVHDの発症に関わっているということが判ってきた。そこで、我々は、前処置の強度を緩めた、骨髄非破壊的前処置を用いて、HLA半合致移植を行うことを考案した。この方法での移植が可能になると、骨髄移植において、ドナーの問題ははぼ解消される。26人の難治性悪性血液疾患に対して、HLA半合致(GVH方向2-3抗原不適合)ドナーから、ミニ移植を行った結果、1人を除いて全員、ドナー血液細胞の生着に成功した。移植後のdonor/recipient chimerism解析では、前処置の強度を落としたにもかかわらず、T細胞、顆粒球、単球の全てのlineageにおいて、移植後早期にfull donor chimerismが成立していた。このことは、HLA抗原の違いに基づく、強力な抗白血病免疫反応(graft-versus-leukemia効果)が惹起されることを示している。事実、全員予後不良患者であったにもかかわらず、再発率は24%と低率であった。さらに、2度の同種造血幹細胞移植を受けた急性骨髄性白血病患者の微少残存白血病(minimal residual disease=MRD)を、WT1 assay(白血病に特異的に発現するWT1遺伝子発現をRT-PCRで定量)により、monitoringすることによって、HLA半合致ミニ移植が、通常の骨髄破壊的前処置によるHLA適合移植より、GVL効果が高いことが証明された。一方、早期にfull donor chimerismが得られたにもかかわらず、重症GVHDの発生が12%と低く抑制されていたことが重要である。そのmechanismを解析する目的で、移植後患者の血清中のcytokineのmonitoringを行った。その結果、TNF-alpha、IFN-gammaといったTh1 cytokineの上昇は少なく、IL-4、IL-10といったTh2 cytokineの上昇が認められた。このことは、骨髄非破壊的前処置とsteroidを含むGVHD予防との併用が、Th2へのskewingを惹起し、重症GVHDの発生を防いだ可能性がある。

Allogeneic bone transplantation is suitable for use in the treatment of HLA. The impact of the decline in the number of children in the past, the rise in the number of children, the number of children, the rise in the number of children, the number of children, the rise in the number of children, the number On the one hand, HLA is not suitable for transplantation, graft-versus-host disease(GVHD), rejection problems, clinical field problems, difficulties. Recently, the increase of inflammatory cytokine before transplantation has contributed to the development of GVHD. The intensity of pre-treatment is slow, the pre-treatment of bone marrow is not broken, and the HLA semi-transplantation is carried out. The method of transplantation is possible, the bone graft is difficult, and the problem is solved. 26 patients with refractory hematological diseases were successfully treated with HLA hemisyngism (GVH 2-3 antigen was not suitable), 1 patient was successfully treated with transplantation, and 1 patient was successfully treated with all HLA hemisyngism. The analysis of donor/recipient chimerism after transplantation was carried out in the whole lineages of T cells, granulocytes and lymphocytes, and in the early stage after transplantation. The anti-leukemia effect is caused by HLA antigen and anti-leukemia antibody. All the patients were ill, and the recovery rate was 24% and low. In addition, patients with minimal residual disease (MRD), WT1 assay(leukemia-specific detection and quantitative RT-PCR), HLA hemizygous transplantation, HLA suitability for transplantation, and GVL results were demonstrated in patients with acute osteoblastic leukemia who received allogeneic stem cell transplantation at the second and third grades. In the early stage, full donor chimerism was obtained, and severe GVHD was developed by 12% and inhibited by 12% and 12% respectively. Objective: To analyze the mechanism and monitor the cytokine in the serum of patients after transplantation. Results: TNF-alpha, IFN-gamma, Th1 cytokine, IL-4, IL-10, Th2 cytokine The possibility of severe GVHD development is discussed.