補助シグナルの調節による免疫監視機構の制御と強化

アロ皮膚移植片拒絶において我々は補助シグナル依存性、非依存性免疫応答経路の存在を明らかにしてきたが,補助シグナル非依存性免疫応答経路では、移植手術の際に起こる炎症反応に伴い局所で産生されるサイトカインやNK細胞の浸潤が、拒絶反応のeffector細胞であるCD8陽性細胞の活性化に必須であることを明らかにした。また、GVH病の発症におけるCD28とICOSの機能的役割の違いをそれぞれの遺伝子欠損マウスやアンタゴニストを用いて明らかにすると共に、その違いがドナー細胞上の各レセプターシグナル分子の発現パターンと強い相関を示すことを報告した。ICOS分子は脾臓やリンパ節の胚中心において発現が見られることから、抗体産生において重要な役割を担っていることが予想されていたが、事実、中和活性を持つ抗ICOS抗体投与により抗体産生を抑制することを見出した。共焦点レーザー顕微鏡やFACSによる解析から抗ICOS抗体を投与したマウスでは、胚中心B細胞の数は減少しているにも関わらず、メモリーB細胞の数には変化が見られないこと、また高親和性抗体の産生量が減少していること等から、ICOS刺激は胚中心の形成と抗体親和性の成熟過程に関与していることが示唆された。一方、CD28とICOSを介した補助シグナル機能のもっとも著名な違いはICOSシグナルにはCD28シグナルで見られるIL-2産生増強がおこらないことである。我々はICOS分子の細胞内SH2結合領域をCD28のものと入れ替えた変異ICOS分子が、本来のICOS分子には見られなかったIL-2 promoter活性上昇能を示すことを明らかにした。この結果はCD28とICOSのIL-2産生増強能の有無がCD28のこの領域にのみ結合するGrb-2ファミリー分子の機能に依存していることを示している。

アロ皮膚移植片拒絶において我々は補助シグナル依存性、非依存性免疫応答経路の存在を明らかにしてきたが,補助シグナル非依存性免疫応答経路では、移植手術の際に起こる炎症反応に伴い局所で産生されるサイトカインやNK細胞の浸潤が、拒絶反応のeffector細胞であるCD8陽性細胞の活性化に必須であることを明らかにした。また、GVH病の発症におけるCD28とICOSの機能的役割の違いをそれぞれの遺伝子欠損マウスやアンタゴニストを用いて明らかにすると共に、その違いがドナー細胞上の各レセプターシグナル分子の発現パターンと強い相関を示すことを報告した。ICOS分子は脾臓やリンパ節の胚中心において発現が見られることから、抗体産生において重要な役割を担っていることが予想されていたが、事実、中和活性を持つ抗ICOS抗体投与により抗体産生を抑制することを見出した。共焦点レーザー顕微鏡やFACSによる解析から抗ICOS抗体を投与したマウスでは、胚中心B細胞の数は減少しているにも関わらず、メモリーB細胞の数には変化が見られないこと、また高親和性抗体の産生量が減少していること等から、ICOS刺激は胚中心の形成と抗体親和性の成熟過程に関与していることが示唆された。一方、CD28とICOSを介した補助シグナル機能のもっとも著名な違いはICOSシグナルにはCD28シグナルで見られるIL-2産生増強がおこらないことである。我々はICOS分子の細胞内SH2結合領域をCD28のものと入れ替えた変異ICOS分子が、本来のICOS分子には見られなかったIL-2 promoter活性上昇能を示すことを明らかにした。この結果はCD28とICOSのIL-2産生増強能の有無がCD28のこの領域にのみ結合するGrb-2ファミリー分子の機能に依存していることを示している。