補助シグナル分子による宿主免疫応答の活性化および鎮静化

通过辅助信号分子激活和平息宿主免疫反应

• 批准号: 14021119
• 负责人: 安部 良
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021119/
• 关键词: 補助シグナル; T細胞活性化; AILIM; ICOS; CD28; Th1; Th2分化

当該研究では、CD28ファミリー補助シグナル分子それぞれ固有の機能を明らかにするとともに、その機能を調節することによって宿主免疫応答の活性化および抑制を行い、感染症の病態制御を試みた。1.細菌性毒素に対する免疫応答におけるAILIMシグナルの役割 AILIMノックアウト(KO)マウスの脾臓細胞を細菌由来スーパー抗原SEBで刺激したところ、IL-4産生は減少し、逆にIFN-γ産生は上昇する傾向が見られ、Th2分化におけるAILIMシグナルの重要性が示唆された。2.抗体産生におけるAILIMシグナルの役割 抗AILIM抗体を投与したマウスでは、胚中心B細胞の数は減少しているにも関わらず、メモリーB細胞の数には変化が見られないこと、また高親和性抗体の産生量が減少していること等から、AILIM刺激は胚中心の形成と抗体親和性の成熟過程に関与していることが示唆された。3.AILIMのTh1/Th2分化に及ぼす影響について Th2分化条件下では活性化後のAILIMの高発現が持続されるのに対して、Th1条件下では発現を維持できないこと、また、AILIM分子の発現維持にはSTAT-6依存的なIL-4Rシグナルが必要であることが明らかになった。また、GATA-3がAILIM遺伝子の上流に結合し直接転写を促している事が示唆された。(永松ら、投稿準備中)。4.AILIMシグナルの分子的メカニズムについて AILIMのYMFMをYMNMに変異させた分子を作製し、IL-2産生誘導能を検討したところ、WT AILIMと比べてIL-2産生能が有意に上昇した。CD28のYMNMに結合するGrb2はIL2産生を正に調節しPI3 kinaseは負に調節することが示唆されていることから、AILIM刺激がCD28に比べIL2産生を誘導能が低いのはこの配列の違いが一因である可能性が示唆された。

This study examined the activation and suppression of host immune responses and pathological control of infections by CD28-mediated regulation of the intrinsic functions of these molecules. 1. The importance of AILIM in response to bacterial toxins and in response to bacterial origin antigen SEB stimulation in spleen cells was demonstrated by the tendency of IL-4 production to decrease and IFN-γ production to increase, as well as Th2 differentiation. 2. Antibody production and AILIM stimulation are associated with the reduction in the number of B cells in the embryonic center and the reduction in the production of high affinity antibodies. 3. Under the condition of Th1/Th2 differentiation, the high expression of AILIM after activation was maintained. Under the condition of Th1 differentiation, the high expression of AILIM was maintained. Under the condition of STAT-6-dependent IL-4R, the high expression of AILIM was maintained. GATA-3 is a direct link to AILIM's upstream. (Ninematsu, submission preparation). 4. AILIM and YMFM are different molecules in different ways. IL-2 production induction energy is higher than WT AILIM production energy. CD28 and YMNM bind to Grb2 and IL2 production is positively regulated, PI3 kinase negatively regulated, and AILIM stimulates CD28 to induce lower energy than IL2 production, and the possibility of this alignment is demonstrated.

项目成果

Tominaga, N: "Development of Th1 and not Th2 immune responses in mice lacking interferon regulatory factor-4"International Immunology. (in press).

Tominaga, N：“缺乏干扰素调节因子 4 的小鼠中 Th1 而非 Th2 免疫反应的发展”国际免疫学。

Harada, Y: "A single amino acid alteration in cytoplasmic domain determines IL-2 promoter activation ligation of CD28 but not inducible costimulator (ICOS)"J.Exp.Med. (in press).

Harada, Y：“细胞质结构域中的单个氨基酸改变决定了 CD28 的 IL-2 启动子激活连接，但不决定诱导共刺激子 (ICOS)”J.Exp.Med。

Zhou, X-Y: "Molecular mechanisms underlying differential contribution of CD28 vs non-CD28 costimulatory molecules to IL-2 promoter activation"J.Immunol. 168. 3847-3854 (2002)

Zhou，X-Y：“CD28 与非 CD28 共刺激分子对 IL-2 启动子激活差异贡献的分子机制”J.Immunol。

Matsumoto, A: "Suppressor of Cytokine Signaling-3 (SOCS3/CIS3/SSI3) is a Negative Regulator of CD28 Co-stimulation in T cell"J.Exp.Med. (in press).

Matsumoto, A：“细胞因子信号传导抑制因子 3 (SOCS3/CIS3/SSI3) 是 T 细胞中 CD28 共刺激的负调节因子”J.Exp.Med。