補助シグナル分子による宿主免疫応答の活性化および鎮静化

通过辅助信号分子激活和平息宿主免疫反应

基本信息

批准号：
14021119
负责人：
安部良
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021119/
关键词：
補助シグナル T細胞活性化 AILIM ICOS CD28 Th1 Th2分化

项目摘要

当該研究では、CD28ファミリー補助シグナル分子それぞれ固有の機能を明らかにするとともに、その機能を調節することによって宿主免疫応答の活性化および抑制を行い、感染症の病態制御を試みた。1.細菌性毒素に対する免疫応答におけるAILIMシグナルの役割 AILIMノックアウト(KO)マウスの脾臓細胞を細菌由来スーパー抗原SEBで刺激したところ、IL-4産生は減少し、逆にIFN-γ産生は上昇する傾向が見られ、Th2分化におけるAILIMシグナルの重要性が示唆された。2.抗体産生におけるAILIMシグナルの役割抗AILIM抗体を投与したマウスでは、胚中心B細胞の数は減少しているにも関わらず、メモリーB細胞の数には変化が見られないこと、また高親和性抗体の産生量が減少していること等から、AILIM刺激は胚中心の形成と抗体親和性の成熟過程に関与していることが示唆された。3.AILIMのTh1/Th2分化に及ぼす影響について Th2分化条件下では活性化後のAILIMの高発現が持続されるのに対して、Th1条件下では発現を維持できないこと、また、AILIM分子の発現維持にはSTAT-6依存的なIL-4Rシグナルが必要であることが明らかになった。また、GATA-3がAILIM遺伝子の上流に結合し直接転写を促している事が示唆された。(永松ら、投稿準備中)。4.AILIMシグナルの分子的メカニズムについて AILIMのYMFMをYMNMに変異させた分子を作製し、IL-2産生誘導能を検討したところ、WT AILIMと比べてIL-2産生能が有意に上昇した。CD28のYMNMに結合するGrb2はIL2産生を正に調節しPI3 kinaseは負に調節することが示唆されていることから、AILIM刺激がCD28に比べIL2産生を誘導能が低いのはこの配列の違いが一因である可能性が示唆された。

在这项研究中，我们揭示了每个CD28家族辅助信号分子的独特功能，并且通过调节其功能，我们试图激活和抑制宿主免疫反应，并控制感染性疾病的病理状态。 1。与细菌超级抗原SEB在AILIM敲除（KO）小鼠中，AILIM信号在对细菌毒素刺激的免疫反应中的作用显示出降低IL-4产生的趋势，相反，增加了IFN-γ的产生，表明AILIM信号在TH2分化中的重要性。 2。尽管生发中心B细胞的数量减少，但AILIM信号在给予的抗富利抗体中的抗体产生中的作用表明，高亲和力抗体的产生降低了AILIM刺激参与生发中心的形成和抗体亲和力的成熟。 3。AILIM对Th1/Th2分化的影响：已经表明，在TH2分化条件下激活后AILIM的高表达无法在Th1条件下保持表达，并且STAT-6依赖性IL-4R信号需要维持AILIM分子的表达。还建议GATA-3结合AILIM基因上游，促进直接转录。（Nagamatsu等人，准备发布）。 4。AILIM信号的分子机制A分子，其中制备了AILIM YMFM的YMFM，并研究了诱导IL-2产生的能力，并且与WT AILIM相比，产生IL-2的能力显着提高。已经提出，与CD28中YMNM结合的GRB2对IL2产生进行了积极调节，并对PI3激酶进行负调节，这表明该序列可能是AILIM刺激能力诱导IL2产生能力低于CD28的原因的一个因素。