補助シグナル分子による宿主免疫応答の活性化および鎮静化

通过辅助信号分子激活和平息宿主免疫反应

• 批准号: 13226119
• 负责人: 安部 良
• 金额: --
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226119/
• 关键词: 補助シグナル; T細胞活性化; AILIM; ICOS; CD28; Th1; Th2分化

1.AILIM刺激はCD4陽性T細胞に優位にアポトーシスを誘導するために、AILIM刺激後のT細胞集団はCD8陽性T細胞が優位になること、メモリーT細胞とナイーブT細胞に対して異なる作用を有することが明らかになった。2.抗AILIM抗体は抗原特異的抗体産生を有意に抑制し、これらのマウスでは胚中心B細胞の数が減少していることが明らかになった。3.Th1型反応によりGVH病様の免疫抑制が起こる急性GVHRと、Th2型反応が優位に起こり自己免疫疾患のモデルでもある慢性GVHR反応誘導時に抗AILIM抗体を投与すると、慢性GVHRは抑えられ、逆に急性GVHRは増強されることを明らかにした。これらのことは実際にAILIMシグナルが生体内におけるTh1/Th2のバランス維持に関与している可能性を示唆するものであり、非常に興味深い。さらにOVA特異的TCRトランスジェニックマウスの脾臓細胞を抗AILIM抗体存在下に刺激すると、IL-4産生細胞の割合が減少することが見出された。4.AILIM遺伝子ノックアウトマウスにNippostrongylus brasiriensisを感染させる実験を行っている。現在解析中であるが、ノックアウトマウスではIgE産生が抑制される傾向にあり、AILIM刺激がTh2反応に関与していることが示唆されている。5.CD28分子の細胞内ドメインにはPI3 kinaseとGrb2が結合するYMNMという配列があるが、AILIM分子の細胞内ドメインではYMFMとなっており、PI3 kinaseは結合出来るが、Grb2は結合できない。YMFMをYMNMに変異させた分子を作製したところ、IL-2産生能が有意に上昇することが観察されたことから、AILIM刺激がCD28に比べIL2産生を誘導能が低いのはこの配列の違いが一因である可能性が示唆された。

1. AILIM positive stimulus は CD4 T cells に primacy に ア ポ ト ー シ ス を induced す る た め に の T cell set, AILIM stimulation 団 は positive CD8 T cells が primacy に な る こ と, メ モ リ ー t-cell と ナ イ ー ブ t-cell に し seaborne て different な を る is す る こ と が Ming ら か に な っ た. 2. The anti antibodies AILIM は antigen specific antibody を intentionally に し, こ れ ら の マ ウ ス で は germinal center B cell number の が reduce し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. 3. Th1 type anti 応 に よ り GVH disease others の immunosuppression が up こ る acute GVHR と, Th2 type anti 応 が primacy に up こ り himself immune disorders の モ デ ル で も あ る chronic GVHR anti 応 induced に AILIM antibody を resistant cast with す る と, chronic GVHR は え suppression ら れ, inverse に acute GVHR は raised strong さ れ る こ と を Ming ら か に Youdaoplaceholder0 た. こ れ ら の こ と は be interstate に AILIM シ グ ナ ル が born in vivo に お け る Th1 / Th2 の バ ラ ン ス maintain に masato and し て い を る possibility in stopping す る も の で あ り, very deep い に tumblers. さ ら に OVA specific TCR ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の splenic cells を resistance AILIM に stimulus in the presence of antibodies す る と, IL - 4 cells produce の cut が reduce す る こ と が shows さ れ た. 4. AILIM heritage 伝 son ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に Nippostrongylus brasiriensis を infection さ せ る be 験 を line っ て い る. Now in parsing で あ る が, ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は IgE が an adverse さ れ る tendency に あ り, AILIM stimulation が Th2 anti 応 に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ て い る. 5. CD28 molecule の intracellular ド メ イ ン に は PI3 kinase と Grb2 が combining す る YMNM と い う match column が あ る が, AILIM molecular の intracellular ド メ イ ン で は YMFM と な っ て お り, PI3 kinase は combined with out る が, Grb2 は combining で き な い. YMFM を YMNM に - different さ せ た molecular を cropping し た と こ ろ, IL - 2 can produce が intentionally に rise す る こ と が 観 examine さ れ た こ と か ら, AILIM stimulation が CD28 に than べ IL2 produce を could induce が low い の は こ の match column の violations い が due to で あ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Sano G: "Swift development of protective effector functions in naive CD8^+ T cells against malaria liver stages"J Exp Med. 194. 173-180 (2001)

Sano G：“幼稚 CD8^ T 细胞针对疟疾肝脏阶段的保护性效应功能的迅速发展”J Exp Med。

Park, W-R, Park: "CD28 costimulation is required not only to induce IL-12 receptor but also to render Janus kinases/STAT4 responsive to IL-12 stimulation in TCR-triggered T cells"Eur. J. Immunol. 31. 1456-1464 (2001)

Park, W-R, Park：“CD28 共刺激不仅需要诱导 IL-12 受体，而且还需要使 Janus 激酶/STAT4 对 TCR 触发的 T 细胞中的 IL-12 刺激做出反应”Eur。

Harada, Y.: "Critical requirement for the membrane-proximal cytosolic tyrosine residue for CD28-mediated costimulation in vivo"J Immunol. 166. 3797-3803 (2001)

Harada, Y.：“CD28 介导的体内共刺激对近膜胞质酪氨酸残基的关键要求”J 免疫学杂志。

Harada, Y.: "Novel role of phosphatidylinositol 3-kinase in CD28-mediated costimulation"J Biol Chem. 276. 9003-9008 (2001)

Harada, Y.：“磷脂酰肌醇 3-激酶在 CD28 介导的共刺激中的新作用”J Biol Chem。

Ogawa, S: "Characterization of Inducible Costimulator in Graft versus host Reaction : Opposing effects of anti-AILIM/ICOS antibody on the development of acute versus chronic GVHR"J. Immunology. 167. 5741-5748 (2001)

小川，S：“移植物抗宿主反应中诱导共刺激物的表征：抗 AILIM/ICOS 抗体对急性与慢性 GVHR 发展的相反作用”J。