統合失調症様情動・認知障害における神経細胞内情報伝達系とグリア細胞の関与

神经元内信号转导系统和神经胶质细胞参与精神分裂症样情感和认知障碍

• 批准号: 16047214
• 负责人: 鍋島 俊隆
• 金额: $ 4.74万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16047214/
• 关键词: フェンシクリジン(PCP); グリア細胞; GLAST; NMDA受容体; 細胞内情報伝達系; 精神行動障害; CaMK II; フェンシクリジン; アストロサイト(GFAP); 認知機能; マウス

非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬のフェンシクリジン(PCP)は、ヒトに統合失調症と類似した情動・認知障害を惹起させ、本研究においてPCP(10mg/kg/day)を14日間連続投与したマウスにおいても強制水泳における無動状態の増強(情動性障害)や水探索試験における潜在学習の障害(認知障害)が認められた。これらの精神行動障害とグルタミン酸作動性神経機能およびグリア細胞の関与について調べたところ、PCPの投与回数に依存して前頭前皮質のグリア細胞の活性化、グリア型グルタミン酸トランスポーターのGLASTの発現量の増加、神経細胞の萎縮が認められた。また、グルタミン酸作動性神経系の前シナプス機能(グルタミン酸の遊離機能低下)およびNMDA受容体を介する細胞内情報伝達[Ca^<2+>/calmodulin kinase II(CaMKII)の活性化]が低下していた。PCP連続投与マウスの前頭前皮質にグルタミン酸トランスポーター阻害剤のDL-TBOAやグリシンを注入すると、情動・認知障害や前頭前皮質のCaMKIIの活性の低下が緩解した。以上の結果からPCP連続投与によりグリア細胞の活性化や神経細胞の萎縮が惹起され、前シナプス機能やNMDA-CaMKIIシグナル伝達系の機能が阻害され、情動・認知障害が惹起されるものと示唆される。一方、胎生期の胎児の大脳皮質に子宮内電気穿孔法により統合失調症関連遺伝子の発現を抑制したマウスを作成し行動解析を行った結果、皮質におけるドパミン作動性神経系機能障害に伴う認知障害が認められた。

Non-competing N-methyl-D-nitrobenzoic acid (NMDA) receptor antagonists (PCP) are responsible for schizophrenia and cognitive impairment. In this study, PCP(10mg/kg/day) was administered continuously for 14 days to increase immobility (emotility impairment) during forced water swimming and potential learning impairment (cognitive impairment) during water exploration experiments. The neurobehavioral impairment, neuro-activation, and PCP activation and regression are dependent on activation of neuro-cells in the anterior cortex, increased GLAST production, and neuro-cell atrophy. The intracellular signaling pathway [Ca^<2+>/calmodulin kinase II(CaMKII) activation] mediated by the NMDA receptor was also reduced. PCP link to the anterior cortex of the brain and the decrease in activity of CaMKII in the anterior cortex of the brain. The results showed that PCP was associated with the activation and atrophy of neurons, the function of NMDA-CaMKII was inhibited, and the emotional and cognitive impairment was inhibited. A method of intrauterine electroporation of fetal cortex during prenatal period to inhibit the development of schizophrenia-related genes was developed. The results of this method were analyzed. Cortical dysfunction was associated with cognitive impairment.

项目成果

Long-Lasting Impairment of Associative Learning Is Correlated with a Dysfunction of N-Methyl-d-aspartate-Extracellular Signaling-Regulated Kinase Signaling in Mice after Withdrawal from Repeated Administration of Phencyclidine

• DOI: 10.1124/mol.105.011304
• 发表时间: 2005-12
• 期刊: Molecular Pharmacology
• 影响因子: 3.6
• 作者: T. Enomoto;Y. Noda;A. Mouri;E. Shin;Dayong Wang;R. Murai;K. Hotta;H. Furukawa;A. Nitta;Hyoung‐Chun Kim;T. Nabeshima

Hippocampal synaptic modulation by the phosphotyrosine adapter protein ShcC/N-Shc via interaction with the NMDA receptor

• DOI: 10.1523/jneurosci.3030-04.2005
• 发表时间: 2005-02-16
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 5.3
• 作者: Miyamoto, Y;Chen, L;Mori, N
• 通讯作者: Mori, N

Repeated methamphetamine treatment impairs recognition memory through a failure of novelty-induced ERK1/2 activation in the prefrontal cortex of mice

• DOI: 10.1016/j.biopsych.2005.06.006
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: BIOLOGICAL PSYCHIATRY
• 影响因子: 10.6
• 作者: Kamei, H;Nagai, T;Yamada, K
• 通讯作者: Yamada, K

Protective effects of nicergoline against neuronal cell death induced by activated microglia and astrocytes

• DOI: 10.1016/j.brainres.2005.10.050
• 发表时间: 2005-12-20
• 期刊: BRAIN RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Mizuno, T;Kuno, R;Suzumura, A
• 通讯作者: Suzumura, A

Behavioural adaptations to addictive drugs in mice lacking the NMDA recenter ε1 subunit.

缺乏 NMDA 近期 ε1 亚基的小鼠对成瘾药物的行为适应。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Eur J Neurosci. 19
• 作者: Miyamoto Y;et al.
• 通讯作者: et al.