DNA損傷修復遺伝子異常とアポトーシス制御機構

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発がんの引き金となる遺伝的不安定性の発生機構を探るために、高発がんリスクと放射線高感受性を呈する遺伝病、ナイミーヘン症候群(NBS)の原因遺伝子NBS1に着目し、我々がニワトリ細胞で見いだしたNBS1がp53とは独立にアポトーシスを制御するという新たな事象のメカニズムを解明してNBS1がどのようにして発がん抑制に関与しているのかを明らかにすることを目的として研究を行っている。NBS患者細胞由来細胞および患者細胞にNBS1を導入した相補細胞を用いて放射線によって誘発されるアポトーシスを解析した結果、NBS1患者細胞ではDNA損傷で起きるアポトーシスが著しく抑制され、その抑制の程度はATM機能欠損である毛細血管拡張性運動失調症(AT)細胞よりも強かったことから、ヒト細胞においてNBS1がATM-p53経路とは異なる経路を通じたDNA損傷誘発アポトーシスに関与していることが示唆された。次に、このp53-independentなアポトーシス経路解明の糸口をつかむため、NBS患者細胞およびNBS1相補細胞においてDNA二重鎖切断応答に関連したアポトーシス誘導シグナルタンパクのDNA損傷に対する応答についてウエスタンブロットおよび免疫染色を用いて解析した。その結果、DNA二重鎖切断に応答したアポトーシス誘導シグナルの初期過程のみならず、アポトーシス発動の終盤においてもNBS1が何らかの制御をかけていることを示唆するデータが得られ、発がん抑制におけるNBS1の多機能性を解明する足がかりが得られた。今後この成果をもとにより詳細な解析をおこなう予定である。