DNA損傷に応答した修復遺伝子の修飾と発現制御による発がん抑制機構の解明

阐明通过响应 DNA 损伤的修复基因的修饰和表达调节来抑制癌发生的机制

• 批准号: 20012006
• 负责人: 田内 広
• 金额: $ 5.57万
• 依托单位: Ibaraki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012006/
• 关键词: 発がん抑制; DNA損傷修復; NBS1; タンパク質修飾; タンパク質就職

発がんに至る過程では、DNA損傷修復ミスによる遺伝子突然変異よりも遺伝子発現制御の異常やエピジェネティックな変化の寄与が大きいと考えられる。本研究では、正確な修復とされる相同組換え修復、S期チェックポイント、そしてDNA損傷誘発アポトーシスの3つを制御するNBS1タンパクの変異あるいは新規の翻訳後修飾が、DNA損傷応答にどのような影響を与え、その結果として損傷修復精度やアポトーシスがどのような制御を受けるのかを解析する。まず、NBS1タンパクがこれまでとは異なる新規の翻訳後修飾を受けることを示唆するデータを元にして、この部位に変異があるNBS1タンパクをナイミーヘン症候群患者細胞に発現させて表現型を解析し、この部位がDNA損傷で起きるアポトーシスの誘導に深く関与していることが明らかにした。本年度は、さらにその部位が正確なDNA損傷修復である相同組換え修復にも関与している可能性を示唆するデータが得られた。また、その翻訳後修飾で付加される分子が何であるのかを明らかにするために、標識NBS1タンパクを発現する細胞系を樹立したが、より詳細な解析のために修飾分子を標識して発現させ、そこに全長NBS1の他に修飾部位を変異させたNBS1を発現する細胞系の樹立を行った。それらの細胞系を用いてのNBS1の修飾に働く分子の特定と修飾部位の確認は現在行っているところであり、期間内に最終的な結論までには至ることはできなかったが、NBS1新たな機能の解明つながる細胞系の樹立には成功した。本研究の成果を元に、さらに翻訳後修飾の確認を完了させることで、遺伝子発現制御による発がん抑制機構の解明に有用な知見として生かすことができると考えている。

発 が ん に to る process で は, DNA damage repair ミ ス に よ る heritage 伝 son suddenly - different よ り も posthumous son 伝 発 now suppression の abnormal や エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な variations change の send with が き い と exam え ら れ る. This study で は, correct な repair と さ れ る in same group え repair phase, S チ ェ ッ ク ポ イ ン ト, そ し て DNA damage induced 発 ア ポ ト ー シ ス の 3 つ を suppression す る NBS1 タ ン パ ク の - different あ る い は new rules の modification after turn 訳 が, DNA damage 応 a に ど の よ う な influence を and え, そ の results と し て damage repair precision や ア ポ ト ー Youdaoplaceholder0 ような ような ような is controlled by を is subject to ける を を を is analyzed する. ま ず, NBS1 タ ン パ ク が こ れ ま で と は different な る new rules の modification after turn 訳 を by け る こ と を in stopping す る デ ー タ を yuan に し て, こ に の parts - different が あ る NBS1 タ ン パ ク を ナ イ ミ ー ヘ ン syndrome patients cells に 発 now さ せ て phenotype を analytical し, こ back が DNA damage で の き る ア ポ ト ー シ ス の induced に deep Youdaoplaceholder0 is related to て て る る とが とが ら に に た た た. は this year, さ ら に そ の parts が right な DNA damage repair で あ る in same group え repair に も masato and し て い を る possibility in stopping す る デ ー タ が must ら れ た. ま た, そ の modification after turn 訳 で plus さ れ る how molecular が で あ る の か を Ming ら か に す る た め に, identifies NBS1 タ ン パ ク を 発 now す る cell line を set し た が, よ り detailed analytical の な た め に modified molecular を logo し て 発 now さ せ, そ こ に span NBS1 の he を に modified parts - different さ せ た NBS1 を 発 now す る cell line Youdaoplaceholder0 set up line った. を そ れ ら の cell line with い て の NBS1 の modified に 働 く molecular の specific part と modified の confirmed は line now っ て い る と こ ろ で あ り, に during the final conclusion な ま で に は to る こ と は で き な か っ た が, NBS1 new た な function の interpret つ な が る cell line の set に は successful し た. を yuan に の this study achievements, さ ら に modification after turn 訳 の confirmation finished を さ せ る こ と で, but 伝 発 now suppression に よ る 発 が ん inhibit institutions の interpret に な useful knowledge と し て raw か す こ と が で き る と exam え て い る.

项目成果

Homologous recombination but not nucleotide excision repair plays a pivotal rote in tolerance to DNA-protein crosslinks in mammalian cells

同源重组而非核苷酸切除修复在哺乳动物细胞中对 DNA-蛋白质交联的耐受中起着关键作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 284
• 作者: Nakano;T.;ほか
• 通讯作者: ほか

NBS1 regulates a novel apoptotic pathway through Box activation

NBS1 通过 Box 激活调节新的细胞凋亡途径

• 发表时间: 2008
• 期刊: DNA Repair 7
• 作者: Iijima;K.
• 通讯作者: K.

Histone H2AX participates the DNA damage-induced ATM activation through interaction with NBS1

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.01.109
• 发表时间: 2009-03-20
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kobayashi, Junya;Tauchi, Hiroshi;Komatsu, Kenshi
• 通讯作者: Komatsu, Kenshi

DNA損傷応答におけるNBS1とKu70の相互作用

NBS1 和 Ku70 在 DNA 损伤反应中的相互作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Itoh F;et al.;田内広
• 通讯作者: 田内広

A novel apoptosis pathway through the activation of Bax by NBS1

NBS1 激活 Bax 的新凋亡途径

• 发表时间: 2008
• 作者: Yi;T.;Chen;田内広
• 通讯作者: 田内広