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DNA損傷に応答した修復遺伝子の修飾と発現制御による発がん抑制機構の解明

阐明通过响应 DNA 损伤的修复基因的修饰和表达调节来抑制癌发生的机制

基本信息

批准号：
20012006
负责人：
田内広
金额：
$ 5.57万
依托单位：
Ibaraki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012006/
关键词：
発がん抑制 DNA損傷修復 NBS1 タンパク質修飾タンパク質就職

项目摘要

発がんに至る過程では、DNA損傷修復ミスによる遺伝子突然変異よりも遺伝子発現制御の異常やエピジェネティックな変化の寄与が大きいと考えられる。本研究では、正確な修復とされる相同組換え修復、S期チェックポイント、そしてDNA損傷誘発アポトーシスの3つを制御するNBS1タンパクの変異あるいは新規の翻訳後修飾が、DNA損傷応答にどのような影響を与え、その結果として損傷修復精度やアポトーシスがどのような制御を受けるのかを解析する。まず、NBS1タンパクがこれまでとは異なる新規の翻訳後修飾を受けることを示唆するデータを元にして、この部位に変異があるNBS1タンパクをナイミーヘン症候群患者細胞に発現させて表現型を解析し、この部位がDNA損傷で起きるアポトーシスの誘導に深く関与していることが明らかにした。本年度は、さらにその部位が正確なDNA損傷修復である相同組換え修復にも関与している可能性を示唆するデータが得られた。また、その翻訳後修飾で付加される分子が何であるのかを明らかにするために、標識NBS1タンパクを発現する細胞系を樹立したが、より詳細な解析のために修飾分子を標識して発現させ、そこに全長NBS1の他に修飾部位を変異させたNBS1を発現する細胞系の樹立を行った。それらの細胞系を用いてのNBS1の修飾に働く分子の特定と修飾部位の確認は現在行っているところであり、期間内に最終的な結論までには至ることはできなかったが、NBS1新たな機能の解明つながる細胞系の樹立には成功した。本研究の成果を元に、さらに翻訳後修飾の確認を完了させることで、遺伝子発現制御による発がん抑制機構の解明に有用な知見として生かすことができると考えている。

In the process of DNA damage repair, the gene suddenly changes and the gene develops abnormally. In this study, we analyzed the effects of post-translational modification on DNA damage response and the accuracy of DNA damage repair. NBS1 gene expression in cells of patients with NBS 1 syndrome is closely related to the analysis of phenotypes and induction of DNA damage at different sites. This year, we have received data showing the possibility of correct DNA damage repair at all sites and the relevance of repair. Cell line identification and development of NBS1 modified molecules identified and analyzed in detail, and cell line development of NBS1 modified molecules identified and developed in detail. The identification of specific modified sites of NBS1 molecules used in cell lines was carried out during the period of time, and the establishment of cell lines with new functions of NBS1 was successful. The results of this study include the identification of post-translational modifications, the identification of molecular development mechanisms, and the identification of useful insights into molecular mechanisms.