インテグリンによるシナプス伝達安定化機構の解析

整合素突触传递稳定机制分析

基本信息

批准号：
17024031
负责人：
川口真也
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17024031/
关键词：
小脳シナプス可塑性抑制性シナプス GABA(A)受容体インテグリン Src

项目摘要

小脳の抑制性介在ニューロンがプルキンエ細胞に形成するGABA性シナプスにおいて、プルキンエ細胞の脱分極によりGABA(A)受容体を介する応答が長時間増強することが報告されている。この脱分極依存性増強の誘導に細胞接着分子の一種であるインテグリンが関与することを示し、その分子機構を明らかにすることが本課題の当初の目的であった。本研究により、インテグリンを活性化させると、脱分極依存性増強の誘導が抑えられてしまうことが分かった。このインテグリン活性化による増強誘導を阻害する効果は、インテグリンα3およびβ1サブユニットに対する機能阻害抗体により消失した。また、インテグリンα3サブユニットをプルキンエ細胞に遺伝子導入して過剰発現させると、脱分極依存性増強が抑えられてしまうことが分かった。これらの結果から、インテグリンα3β1が脱分極依存性増強誘導を負に調節することが明らかになった。また、インテグリンはチロシンリン酸化酵素Srcを介して脱分極依存性増強を抑えることも分かった(Kawaguchi & Hirano, 2006)。さらに、神経活動によりプルキンエ細胞が脱分極すると同時にGABA(B)受容体が活性化すると、以後96時間以上にわたり脱分極依存性増強が起こらなくなることを見出した。この脱分極依存性増強の長期抑制は、MAPK活性に依存して新規にmRNAが合成されることで、インテグリンα3サブユニットのタンパク質量が増加することによると考えられる結果を得た。以上より、プルキンエ細胞上の抑制性シナプスにおける脱分極依存性増強はインテグリン/Srcにより負に調節されることが示されたとともに、あるパターンの神経活動によりインテグリンの量が長時間増加して、それが脱分極依存性増強の誘導を長時間抑制するというユニークな分子機構が明らかになった。

据报道，在GABA突触中，purkinje细胞中小脑形式的抑制性中间神经元，Purkinje细胞的去极化增强了长期以来由GABA（A）受体介导的反应。该主题的最初目的是证明整联蛋白是一种细胞粘附分子，参与诱导这种去极化依赖性增强，并阐明其分子机制。这项研究发现，激活整联蛋白抑制依赖性化依赖性增强的诱导。通过抑制针对整联蛋白α3和β1亚基的功能抗体来消除整合素激活抑制增强诱导的影响。还发现，将整联蛋白α3亚基转染到浦肯野细胞中以过表达去极化依赖性增强。这些结果表明，整联蛋白α3β1负调节去极化依赖性增强诱导。还发现整联蛋白通过酪氨酸磷酸化酶SRC抑制了去极化依赖性增强（Kawaguchi＆Hirano，2006）。此外，我们发现，当Purkinje细胞去极化并同时激活GABA（B）受体时，此后的96小时不超过96小时。人们认为，这种长期抑制去极化依赖性增强的增强是由于以下事实：新的mRNA根据MAPK活性合成，从而导致整联蛋白α3亚基中蛋白质量的增加。从上面的角度来看，宾夕法尼亚细胞上抑制性突触的增强依赖于去极化的增强受到整联蛋白/SRC的负调节，并且已经揭示了一种独特的分子机制，其中某种神经活性的某种模式可长期增加整联蛋白的量，从而抑制了依赖性依赖性依赖性依赖性增强的诱导。