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糖鎖認識ユビキチンリガーゼ群の品質管理における役割の解明

阐明糖链识别泛素连接酶在质量控制中的作用

基本信息

批准号：
17028059
负责人：
吉田雪子
金额：
$ 3.46万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

私達はN型糖鎖を識別するユビキチンリガーゼSCF^<Fbs1>を見出し、生体における機能解析を行なっている。SCF^<Fbs1>はSkp1, Cullin1, Roc1, F-box蛋白質の4個の蛋白質からなる複合体として存在するSCF型ユビキチンリガーゼのひとつであり、基質認識サブユニットであるF-box蛋白質がFbs1という糖鎖結合蛋白質であり、蛋白質の品質管理機構のひとつである「小胞体関連分解」の過程で機能している可能性を報告してきた。F-box蛋白質はヒトでは約70種類のものが存在するが、その多くがSCF型ユビキチンリガーゼを形成する。しかし、Fbs1は他のF-box蛋白質と同程度にSkp1と結合してくるものの、他のF-box蛋白質とは異なりその複合体にCul1はほとんど含まれていないことを見出した。これは、Fbs1のF-boxドメインと基質結合ドメインをつなぐわずか26アミノ酸のリンカー配列がCul1とSkp1の結合を阻害しているためであった。さらに詳細に検討した結果、Fbs1のリンカー配列には小胞体上でしかSCF複合体を形成できない何らかのメカニズムが存在することが判明した。これまでの研究で、Fbs1にはアグリソームと呼ばれる凝集体の形成阻害活性を見出している。そこで、Fbs1に糖蛋白質の凝集体形成阻害活性があるかどうかを試験管反応で調べた。その結果、Fbs1はSCF複合体、Skp1との二量体、さらにFbs1単体でも凝集体形成阻害活性が認められることがわかった。この活性は、基質の糖鎖依存的さらにFbs1のN末端のPドメイン依存的反応であった。Fbs1はこれまで考えられてきた小胞体関連分解におけるユビキチンリガーゼとしての機能よりもむしろ、神経変性疾患などで見られる凝集体の形成を阻害する機能がある可能性を示唆するものである。

N-type carbohydrate chain recognition, identification, <Fbs1>biological function analysis SCF^<Fbs1>Skp1, Cullin1, Roc1, F-box protein four protein complex existence, matrix recognition, F-box protein Fbs1 sugar lock binding protein, protein quality management organization, function of the process of "small cell related decomposition" report. F-box protein has about 70 kinds of protein, and many kinds of SCF-type protein are formed. Fbs1 and other F-box proteins bind to the same extent, and Fbs1 and other F-box proteins bind to different complexes. Fbs1 and Fbs1 F-box junction junction The results of detailed investigation show that the SCF complex is formed on the small cell of Fbs1 and exists in the small cell. In this study, Fbs1 was found to be active in preventing the formation of aggregates. Fbs1 Glycoprotein aggregate formation inhibition activity is regulated by the test tube. As a result, Fbs1 SCF complex, Skp1 dimer and Fbs1 monomer form a blocking activity. The activity of Fbs1 is dependent on the N-terminal of Fbs1, which is dependent on the substrate. Fbs1 has the function of preventing the formation of aggregates and indicating the possibility of aggregation.