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糖鎖修飾がユビキチン依存性蛋白質分解に関与する可能性

糖基化可能参与泛素依赖性蛋白质降解

基本信息

批准号：
13760079
负责人：
吉田雪子
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13760079/
关键词：
N型糖鎖レクチンユビキチンリガーゼ F-box蛋白質小胞体関連分解

项目摘要

膜蛋白質や分泌蛋白質などの分泌系蛋白質の多くはアスパラギン結合型(N型)糖鎖が付加している。この糖鎖構造は多種多様であり、外からの刺激などにより劇的に構造変化する現象は昔から知られているが、糖鎖の持つ生物学的意義はまだあまり解明されていない。N型糖鎖の生合成に関与する酵素に変異のある遺伝病の多くは神経疾患であることから、N型糖鎖は脳・神経組織の形成・維持・管理に重要な役割を果たしているものと考えられる。そこで、マウス脳由来の蛋白質より様々なN型糖鎖のプローブを用いてN型糖鎖結合蛋白質のスクリーニングを行ったところ、ユビキチンリガーゼの基質認識ユニットであるF-box蛋白質NFB42/Fbx2を単離した。そこで、Fbx2を含むSkp1-Cullin1-Fbox複合体(SCF複合体)が実際にN型糖鎖を認識してリガーゼ活性を有することを試験管内の再構成系を用いて明らかにした。Fbx2が認識する糖鎖構造を種々の糖蛋白質糖鎖を用いて解析した結果、小胞体で合成される高マンノース型糖鎖であった。さらに、細胞内におけるFbx2の基質蛋白質を同定したところ、その中の一つがインテグリンβ1サブユニットの前駆体であることが判明した。Fbx2とインテグリンβ1の結合の場は細胞質であり、細胞質中でユビキチン・プロテアソーム系により分解に導くことを示した。小胞体では分泌系蛋白質の立体構造形成が行われるが、余剰サブユニットやフォールディングがうまくいかなかった蛋白質が細胞質へ排出されプロテアソームによる分解を受けることが知られている。このシステムは小胞体関連分解(ERAD)と呼ばれているが、SCF(Fbx2)はERAD経路における糖蛋白質認識ユビキチンリガーゼであることを突き止め、N型糖鎖が細胞質内では分解シグナルとして機能しているという、糖鎖の新しい機能を明らかにした。

Membrane protein, secreted protein, secreted protein, の多くはアスパラギン-binding type (N type) sugar lock, している. The sugar lock structure is a variety of multi-layered structures, and the structure changing phenomenon of the external stimulation and drama isは西から知られているが、sugar lock no holding つThe biological significance of はまだあまり解明されていない. The biosynthetic link of N-type sugar lock and the different enzymes of N The formation, maintenance, and management of the type of sugar-locked and divine organization are important.そこで, マウス脳のprotein より様々なN-type sugar lock のプローブを Use いてN-type sugar lock binding protein のスクリーニングを lineったところ、ユビキチンリガーゼの matrix recognition ユニットであるF-box protein NFB42/Fbx2を単利した.そこで、Fbx2をcontains the Skp1-Cullin1-Fbox complex (SCF complex) The N-type sugar lock has been recognized as active and active, and the reconstruction system in the test tube has been tested. Fbx2 recognizes the sugar lock structure and uses it to analyze the glycoprotein sugar lock. The result is that the small cell body is synthesized and the sugar lock is high.さらに、Intracellular におけるFbx2のstromal protein を同定したところ、その中の一つがインテグリンβ1サブユニットの前槆体であることが clarificationした. Fbx2 binding site, cytoplasm, and cytoplasmでユビキチン・プロテアソーム Department of によりanalytics and guidance くことをshowした. The three-dimensional structure of the small cell body secretion system protein is formed by the three-dimensional structure of the small cell body and the secretion system.くいかなかったproteinがcytoplasmicへexcretionされプロテアソームによるbreakdownをReceivedけることが知られている.このシステムはsmall cell body associated decomposition (ERAD)とHUばれているが、SCF(Fbx2)はERAD経路におけるglycoprotein recognition ユビキチンリガーゼであることをprotrusion きめ、N-type sugar locks では decomposition in the cytoplasm シグナルとして function しているという, sugar lock の新しいfunction を明らかにした.