ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索

寻找源自海洋生物的针对泛素依赖性蛋白质降解系统的新化合物

• 批准号: 17035035
• 负责人: 塚本 佐知子
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035035/
• 关键词: プロテアソーム; ユビキチン活性化酵素; ユビキチンリガーゼ; p53; Hdm2; 海洋生物; 抗がん剤; ユビキチン依存的タンパク質分解系

生体内で不要になったタンパク質は,ユビキチン化された後,プロテアソームにより選択的に分解される。このユビキチン依存的タンパク質分解系は,細胞周期の進行,シグナル伝達,遺伝子発現制御,タンパク質の品質管理などの多様な生命現象に関与している。そして,2003年にアメリカで,プロテアソーム阻害物質であるVelcadeが難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されており,さらに,海洋微生物由来のsalinosporamide Aの臨床試験が開始されることになっている。私たちは,新規抗がん剤の開発のために,ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的にして,この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に,(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体^<1)>及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素(別名E1酵素)に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼ(別名E3酵素)であるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。また、生薬のチモからもプロテアソーム阻害物質の単離に成功している。これら化合物の中で、Hdm2拮抗剤はp53の安定化を誘導し、その結果としてがん細胞の増殖を防ぐ効果が期待できるので、副作用の少ない新しいタイプの抗がん剤として有望であると考えられる。

In vivo, we should not use the same materials as before, but we should use the same materials as before. The quality management system depends on the quality of the product, the progress of the cell cycle, the arrival of the product, the control of the gene production, the quality management of the product, and the diversification of the life phenomenon. In 2003, Velcade was approved as a therapeutic agent for refractory multiple osteoma. Today, clinical trials of salinosporamide A derived from marine microorganisms began. The new regulations are aimed at exploring the development, utilization and utilization of natural resources in the context of a system of chemical and physical decomposition. In this regard,(1) the inhibitor of the enzyme and the inducer of agosterol ^<1)> and secomycalolone A,(2) the inhibitor of himeic acid A,(3) the inhibitor of p53, the inhibitor of H2, the inhibitor of interaction of (-)-hexylitaconic acid, and (4) the inhibitor of H2, the inhibitor of p53, the inhibitor of H2, the inhibitor of H3, the inhibitor of H4, the inhibitor (4)p53 is a barrier substance for marine fungi, such as sponges and fungi. The separation of harmful substances from the environment is successful. Among these compounds, the Hdm2 antagonist can induce the stabilization of p53, and the results are expected to be effective in preventing cell proliferation. It is expected that the new Hdm2 antagonist will have fewer side effects.

项目成果

Himeic Acid A : A New Ubiquitin-Activating Enzyme Inhibibtor Isolated from a Marine-Derived Fungus, Aspergillus sp.

Himeic Acid A：从海洋来源的真菌曲霉中分离出的一种新型泛素激活酶抑制剂。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bioorg.Med.Chem.Lett. 15(1)
• 作者: 市川 聡;市川 聡;村田 俊平;平野 慎平;Sachiko Tsukamoto
• 通讯作者: Sachiko Tsukamoto

7-hydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)chroman and broussonin b: neurotrophic compounds, isolated from Anemarrhena asphodeloides BUNGE, function as proteasome inhibitors.

• DOI: 10.1248/bpb.28.1798
• 发表时间: 2005-09
• 期刊: Biological & pharmaceutical bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: S. Tsukamoto;Takeshi Wakana;Keiichiro Koimaru;Takushi Yoshida;Mako Sato;T. Ohta

CYP3A4 inhibitors isolated from licorice

• DOI: 10.1248/bpb.28.2000
• 发表时间: 2005-10-01
• 期刊: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 2
• 作者: Tsukamoto, S;Aburatani, M;Ohta, T
• 通讯作者: Ohta, T

Isolation of the potent CYP3A4 inhibitors from the black cohosh (Cimifunga racemosa).

从黑升麻 (Cimifunga racemosa) 中分离出有效的 CYP3A4 抑制剂。

• 发表时间: 2005
• 期刊: eCAM 2(2)
• 作者: 市川 聡;市川 聡;村田 俊平;平野 慎平;Sachiko Tsukamoto;Sachiko Tsukamoto;Sachiko Tsukamoto
• 通讯作者: Sachiko Tsukamoto

New Cytotoxic and Antibacterial Compounds Isolated from the Sea Hare, Aplysia kurodai

• DOI: 10.3390/md302022
• 发表时间: 2005-04
• 期刊: Marine Drugs
• 影响因子: 5.4
• 作者: S. Tsukamoto;Y. Yamashita;T. Ohta