カスケード型環化反応による細胞毒性生体機能オキサスクアレノイドの合成

生体機能分子の生合成において、非環状前駆体から連続的なカスケード型環化反応などにより複雑な多環状分子が一挙に構築される姿は芸術的であり有機化学者を魅了させる。例えばステロイドのようなトリテルペンはスクアレン前駆体から、海洋毒ブレベトキシンのようなポリエーテルはポリエポキシド前駆体から、連続環化により一挙に生合成されることが提唱されている。本研究課題で取り上げた生体機能分子は、生合成的にはスクアレンのポリエポキシドが連続環化したと考えられる細胞毒性トリテルペンポリエーテルでオキサスクアレノイドと呼ばれている。これらの分子を生合成仮説を考慮して、スクアレン誘導体のポリエポキシドから連続的カスケード型環化反応によって効率的に全合成するルートを開発することに挑戦することが本研究課題の目的である。本年度においては、紅藻Laurencia obtusaから単離、構造決定されたTHF環が連続的に3つ連結したテウリレンに挑戦した。仮想生合成前駆体と同じ立体配置を有するモデル基質テトラエポキシドを、ゲラニオールを出発物質としてSharpless及びShiの不斉エポキシ化により立体選択的にエポキシドを構築した後、オレフィンメタセシスによる二量化、均一系触媒を用いた水素化をキーステップとしてエナンチオ選択的に構築する合成法を確立した。このテトラエポキシドをTHF-水中トリフルオロメタンスルホン酸で処理すると5-exo-tetモードのカスケード型環化反応が一挙に進行し、テウリレンと同じ立体配置を有する3環性生成物が立体選択的に生成することを見い出した。

生体機能分子の生合成において、非環状前駆体から連続的なカスケード型環化反応などにより複雑な多環状分子が一挙に構築される姿は芸術的であり有機化学者を魅了させる。例えばステロイドのようなトリテルペンはスクアレン前駆体から、海洋毒ブレベトキシンのようなポリエーテルはポリエポキシド前駆体から、連続環化により一挙に生合成されることが提唱されている。本研究課題で取り上げた生体機能分子は、生合成的にはスクアレンのポリエポキシドが連続環化したと考えられる細胞毒性トリテルペンポリエーテルでオキサスクアレノイドと呼ばれている。これらの分子を生合成仮説を考慮して、スクアレン誘導体のポリエポキシドから連続的カスケード型環化反応によって効率的に全合成するルートを開発することに挑戦することが本研究課題の目的である。本年度においては、紅藻Laurencia obtusaから単離、構造決定されたTHF環が連続的に3つ連結したテウリレンに挑戦した。仮想生合成前駆体と同じ立体配置を有するモデル基質テトラエポキシドを、ゲラニオールを出発物質としてSharpless及びShiの不斉エポキシ化により立体選択的にエポキシドを構築した後、オレフィンメタセシスによる二量化、均一系触媒を用いた水素化をキーステップとしてエナンチオ選択的に構築する合成法を確立した。このテトラエポキシドをTHF-水中トリフルオロメタンスルホン酸で処理すると5-exo-tetモードのカスケード型環化反応が一挙に進行し、テウリレンと同じ立体配置を有する3環性生成物が立体選択的に生成することを見い出した。