増殖因子による幹細胞の増殖、生存及び未分化性維持の分子機構の解析

生长因子分析干细胞增殖、存活及维持未分化状态的分子机制

• 批准号: 17045008
• 负责人: 後藤 典子
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17045008/
• 关键词: 胎盤; 神経; アダプター分子; 細胞内シグナル伝達; FGF受容体

我々のこれまでの研究より、増殖因子のひとつFGFが、様々な組織幹細胞の維持増殖に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。本年度は、特に以下の成果を得た。1.哺乳動物初期胚内において、転写因子Cdx2は、Bmp4の転写活性化を起こすことによって、幹細胞ニッチを維持している。これまでに、FGFやBmp4などのサイトカインは、in vitroで組織幹細胞を培養する際に必須の因子であることが示されてきた。しかしこれらサイトカインが、実際に個体内でどのような役割を果たしているか不明であった。哺乳動物の初期胚内では、ES細胞を含む内部細胞塊及び胎盤の幹細胞であるTS細胞が同時に維持されている。我々は、FGF4によって未分化性を維持しているTS細胞内で、FGF4の刺激によってCdx2が発現誘増され、Bmp4のプロモーター領域に結合し、Bmp4の発現を活性化することを見いだした。さらに、Bmp4は分泌されると、近接している内部細胞塊の増殖に重要であることを見いだした。すなわち、内部細胞塊とTS細胞が近接しているニツチにおいて、TS細胞内のCdx2がFGF4の刺激に応じてBmp4を産生し、その微妙なバランスによって、二種類の幹細胞がうまく維持されていることがわかった。2.ドッキング分子FRS2alphaは、神経幹細胞の増殖のみならず自己複製能維持にも重要な役割を果たしている。これまで我々は、FRS2alphaの変異マウスの解析より、FRS2alphaが、神経幹細胞の増殖に重要であることを示してきた。今回、レトロウイルスを用いた強発現系及び、siRNAによるノックダウン法を用いて、FRS2alphaが神経幹細胞の自己複製能維持にも必須であることを見いだした。

We have been studying this issue for a long time, and we believe that it is important for tissue stem cells to maintain their proliferation. The following achievements were made during the year. 1. In mammals, early embryonic development, transcription factors Cdx2 and Bmp4 are activated, and stem cells are maintained. This is an essential factor for stem cell culture in vitro. In the meantime, we're not sure if we're going to make it to the next level. In mammals, ES cells contain both internal cell mass and placental stem cells, and TS cells are maintained simultaneously. In TS cells, FGF4 maintains undifferentiation, FGF4 stimulates Cdx2 expression, Bmp4 binds to the active domain, and Bmp4 expression is activated. Bmp4 is secreted from the inner part of the cell. The internal cell mass and TS cells are closely connected, Cdx2 and FGF4 are stimulated in TS cells, Bmp4 is produced, and the delicate cell mass and TS cells are maintained. 2. FRS2alpha is an important component of stem cell replication. FRS 2alpha is important for the proliferation of neural stem cells. Now, FRS2alpha is required to maintain the ability of neural stem cells to replicate themselves.

项目成果

Essential role of Shp2-binding sites on the docking protein FRS2alpha for mammalian corticogenesis and for FGF2-dependent proliferation of cultured neural progenitor cells.

对接蛋白 FRS2α 上的 Shp2 结合位点对于哺乳动物皮质生成和培养的神经祖细胞的 FGF2 依赖性增殖的重要作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Proc.Natl.Acad.Sci., USA 102
• 作者: Yamamoto;S. et al.
• 通讯作者: S. et al.

The docking protein FRS2alpha is an essential component of multiple FGF responses during early mouse development.

对接蛋白 FRS2alpha 是小鼠早期发育过程中多种 FGF 反应的重要组成部分。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol.Cell.Biol. 25
• 作者: Gotoh;N. et al.
• 通讯作者: N. et al.

Unique role of SNT-2/FRS2beta/FRS43 docking/adaptor protein for negative regulation in EGF receptor tyrosine kinase signaling pathways

SNT-2/FRS2beta/FRS43 对接/接头蛋白在 EGF 受体酪氨酸激酶信号通路负调节中的独特作用

• 发表时间: 2006
• 期刊: Oncogene 25
• 作者: 黒滝陽子;八田公平;中尾和貴;鍋島陽一;藤森俊彦;Huang et al.
• 通讯作者: Huang et al.

新規癌診断マーカー及び分子標的

新型癌症诊断标志物和分子靶点

• 发表时间: 2006