受容体型チロシンキナーゼ癌原遺伝子による癌化の分子機構とその制御

致癌的分子机制及其受体酪氨酸激酶原癌基因的调控

• 批准号: 17013025
• 负责人: 後藤 典子
• 金额: $ 3.46万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013025/
• 关键词: EGF受容体; FGF受容体; アダプター分子; 細胞内シグナル伝達

受容体型チロシンキナーゼのFGF受容体ならびにEGF受容体は、様々な癌において過剰発現が報告され、受容体の細胞内シグナル伝達の異常な活性化は、癌の悪性化に強く関与している。私は、新しいアダプター/ドッキング分子FRS2に注目し、解析した結果、これらの分子が上記受容体のシグナル伝達に深く関わり、癌化を制御していることを見い出している。本年度は以下の結果を得た。1.私は、FRS2alphaの機能を一部分失わせたマウスをgene targetingにより作製、解析している。そのひとつShp2結合部位欠失マウスは、大脳皮質の発生が悪い。このマウスを解析した結果、神経幹細胞の異常があることがわかった。神経幹細胞から、intermediate progenitor cellsへの分化がこのマウスではうまくいかないことがわかり、この分化のステップにFRS2alphaのShp2結合部位が必須であることがわかった。また、in vitroでFGF2存在下にneurosphereの形成能を調べると、この変異マウス由来の神経幹細胞は、小さいneurosphereしか形成できないことから、neurosphere細胞の増殖に、FRS2alpha Shp2結合部位は必須であることがわかった。さらに、癌幹細胞の形成に、FRS2alpha Shp2結合部位が重要な役割を果たしていることが示唆される実験結果も得ており、現在解析を進めている。2.FRS2betaは、これまでまったく知られていなかった癌抑制遺伝子としての機能があることを発見した。FRS2betaは、EGF受容体の自己リン酸化を抑制することにより、EGFのシグナル伝達をすべて抑制する。また、EGF受容体が異常に活性化している腫瘍細胞において、FRS2betaの発現が強く抑制されていることがわかった。現在さらなる解析を進めている。

The capacity size チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の FGF by let body な ら び に EGF let body は, others 々 な carcinoma に お い て through turning 発 が now report さ れ の cells, the body シ グ ナ ル 伝 の exception な activeness は, cancer の 悪 sexualising に strong く masato and し て い る. Private は, new し い ア ダ プ タ ー / ド ッ キ ン グ molecular FRS2 に attention し, parse し た results, こ れ ら molecular が の is written by the capacity of body の シ グ ナ ル 伝 da に deep く masato わ り, canceration を suppression し て い る こ と を see い out し て い る. For the current year, を of the following <s:1> results を gives た. Private は, FRS2alpha の function を part lost わ せ た マ ウ ス を gene targeting に よ り cropping, parse し て い る. Youdaoplaceholder0 ひと ひと ひと ひと Shp2 binding site is missing そ ウス, large 脳 cortex is affected が悪 が悪. <s:1> ウスを ウスを analysis of the results of た and the <s:1> abnormalities of neural stem cells がある とがわ とがわ った った. God 経 stem cells か ら, intermediate progenitor cells へ の differentiation が こ の マ ウ ス で は う ま く い か な い こ と が わ か り, こ の differentiation の ス テ ッ プ に FRS2alpha の Shp2 combining site が must で あ る こ と が わ か っ た. ま た, the in vitro で presence of FGF2 に neurosphere の form to を べ る と, こ の - different マ ウ ス origin の god は 経 stem cells, small さ い neurosphere し か form で き な い こ と か ら に, FRS2alpha の raised colonization, neurosphere cells The binding site of Shp2 である must である とがわ った. さ ら に, cancer stem cells の form に, FRS2alpha Shp2 combining site が important な "を cut fruit た し て い る こ と が in stopping さ れ る be the result of 験 も て お り, now analytic を into め て い る. 2. FRS2beta は, こ れ ま で ま っ た く know ら れ て い な か っ た cancer inhibition of heritage 伝 son と し て の function が あ る こ と を 発 see し た. FRS2beta は の himself, EGF, let body リ ン acidification を inhibit す る こ と に よ り, EGF の シ グ ナ ル 伝 da を す べ て inhibit す る. ま た が abnormal に activeness, EGF, let body し て い る swollen sores cells に お い て, FRS2beta の 発 now strong が く inhibit さ れ て い る こ と が わ か っ た. Now さらなる parses を into めて る る.

项目成果

Essential role of Shp2-binding sites on the docking protein FRS2alpha for mammalian corticogenesis and for FGF2-dependent proliferation of cultured neural progenitor cells.

对接蛋白 FRS2α 上的 Shp2 结合位点对于哺乳动物皮质生成和培养的神经祖细胞的 FGF2 依赖性增殖的重要作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Proc.Natl.Acad.Sci., USA 102
• 作者: Yamamoto;S. et al.
• 通讯作者: S. et al.