色素幹細胞をモデルとした幹細胞維持機構の解明

以色素干细胞为模型阐明干细胞维持机制

• 批准号: 17045037
• 负责人: 大沢 匡毅
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17045037/
• 关键词: 幹細胞; 分化; Notchシグナリング; ノツクアウトマウス; 色素細胞; アポトーシス; Bcl2; Notch signaling

色素前駆細胞および上皮系前駆細胞においてNotchの活性化とその下流分子のHes1遺伝子が発現している事を見出した。これら上皮系におけるNotchシグナル系の役割を知る目的で、色素細胞特異的RBP-Jのコンディショナルノックアウトマウス(cKO)とHes1ノックアウトマウス(KO)を解析した。RBP-J cKOは生直後より毛色が薄い表現型を示し、さらに次の毛周期に生えてきた毛は完全に白髪化していた。このマウス胎児皮膚では色素前駆細胞が減少しており、生後の毛包において色素幹細胞が消失することがわかった。免疫染色から、このマウスでは色素前駆細胞がアポトーシスを起こしていることが分かった。また、これらの色素前駆細胞ではp38 MAP kinaseのリン酸化が亢進しており、RBP-J cKOとp38KOを交配させ得たダブルKOでは色素前駆細胞のアポトーシスが回避された。このことから、色素前駆細胞ではNotchシグナル系とp38 MAP kinaseとのCross talkによって色素前駆細胞のアポトーシス制御がなされていることが示された。一方、Hes1KOでは、上皮前駆細胞が早期分化によって消失することが認められた。マイクロアレー法によりHes1の下流分子を検索したところbHLH転写因子であるAscl2がHes1KOの上皮中で過剰に発現していることが認められた。プロモーターアッセイおよびクロマチン沈降法からHes1がAscl2のプロモーター部位に直接結合することが証明された。また、Ascl2を上皮前駆細胞に強制発現されたトランスジェニックでは、Hes1KOと同様な表現型を呈した。以上のことから、上皮前駆細胞では、NotchシグナルはHes1を介してAscl2の発現を抑制することにより、その未分化性を保持していることが示された。以上のようにNotchシグナル系は2つの異なる上皮系の系譜の細胞に対し、異なった分子的機構を用いて、それらの未分化細胞を維持していることが明らかにされた。

Pre-pigmented cells and epithelial cells. Notch activation and downstream molecules. Hes1.これら Epithelial system におけるNotch シグナル system のservice cut をknow る purpose で, pigment cell-specific RBP-Jのコンディショナルノックアウトマウス(cKO)とHes1ノックアウトマウス(KO)をanalyticsした. RBP-J cKO has a straight hair color and a thin coat, and a hair cycle, a hair cycle, and a completely white hair. The pre-pigmentation cells of the fetal skin are reduced, and the pigment stem cells of the postpartum hair are eliminated. Immunostaining of から, このマウスでは pigment pre-pigmentation cells がアポトーシスを起こしていることが分かった. RBP-J cKOとp38KOをmatingさせgetsたダブルKOではPigment front 駆 cellsのアポトーシスがavoidanceされた.このことから、Pre-pigmentation cell ではNotch シグナル system とp38 MAP kinase とのCross talkによってPigment front 駆 cellのアポトーシスcontrol がなされていることがshowsされた. On the one hand, Hes1KO means that the early differentiation of epithelial pre-epithelial cells has disappeared and that it has been recognized.マイクロアレー法によりHes1の下moleculeを検SOしたところbHLH転WRITE FACTORであるAscl2がHes1KOの中でpass剰に発appearsしていることがcognizeめられた. Hes1がA scl2's のプロモーターpart is directly combined with することがprovenされた.また、Ascl2をPre-epithelial cells are forced to appear されたトランスジェニックでは、Hes1KO has the same phenotype as 様なphenotype. Above のことから、Pre-epithelial cell では、Notch シグナルはHes1をmediated してAs The expression of cl2 is suppressed, and the undifferentiated nature of cl2 is maintained. Above のようにNotchシグナル线は2つのdifferentなるepithelial systemのgenealogyのcellに対し、isoなThe structure of the molecule is maintained by using いて and それらのundifferentiated cells.

项目成果

Notch signaling via Hes1 transcription factor maintains survival of melanoblasts and melanocyte stem cells.

• DOI: 10.1083/jcb.200509084
• 发表时间: 2006-05-08
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Moriyama M;Osawa M;Mak SS;Ohtsuka T;Yamamoto N;Han H;Delmas V;Kageyama R;Beermann F;Larue L;Nishikawa S
• 通讯作者: Nishikawa S

Indispensable role of Bcl2 in the development of melanocyte stem cell.

Bcl2在黑素细胞干细胞的发育中起着不可或缺的作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Dev Biol 291
• 作者: Mak SS;Masatake Osawa et al.
• 通讯作者: Masatake Osawa et al.

Molecular characterization of melanocyte stem cells at the niche.

生态位中黑素细胞干细胞的分子特征。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Development 132・24
• 作者: Osawa M;Egawa G;et al.
• 通讯作者: et al.