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自己終息シグナル解明に基づく抗血管、リンパ管新生治療への応用

基于自我终止信号的阐明在抗血管生成和淋巴管生成治疗中的应用

基本信息

批准号：
18013019
负责人：
南敬
金额：
$ 6.59万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013019/
关键词：
NFATc DSCR-1s Hprt-locus Egr3 GATA Heterogeneity Endothelial cells Feedback VEGF 血管内皮細胞 LPS MFTc ダウン症候群関連因子-1 Egr-3 Hprt-target mouse heterogeneity

项目摘要

血管新生促進因子であるVEGF/Thrombin刺激によってCn-NFATc経路が活性化され、その特異的feedback因子であるダウン症候群関連因子short-isoform(DSCR-1s)が誘導されること、本因子のpromoter領域をマウスの特定領域(Hprt-locus)にknock-inしたマウスの樹立に成功したことを昨年度までに報告した。そこで、本マウスを用い包括的なDSCR-1s発現のin vivo機構解析存行ったところ、DSCR-1sはマウスembryo(E10-14)では広範囲にわたる強い血管内皮特異的な発現様式を示すが、その後大きく発現は減少し、adultマウスでは局所的に弱い発現を示すことが明らかとなった。しかし、マウスにLPSやVEGFの刺激を付加することによって臓器特異的(脳、心臓、腎臓、肺)かつ血管選択的にDSCR-1sが誘導される興味深い結果が得られた。また腫瘍xenograft環境下では強い血管、リンパ管内皮特異的な発現様式を示した。DSCR-1s promoter上にはNFArcとGATAの結合部位があるが、NFATc1,c2,c3及びGATA2が制御に深く関わっていること、さらにDSCR-1sの内皮特異的な安定発現により、血管新生、肺への腫瘍細胞の転移が顕著に抑制されることを見いだした(投稿中)。また血管内皮での遺伝子発現において重要とされるGATA転写因子であるが、微小血管内皮と大血管で発現するGATA因子の組み合わせが異なり、特にTie2の発現に関しては微小血管、リンパ管内皮ではGATA2が、大血管内皮ではGATA3が主要な役割を担っていることを明らかにした(投稿中)。続いて内皮活性化刺激でDSCR-1sに次いで誘導されるEgr-3についてもその生理的意義を解析し、これがVEGF依存性の増殖、管腔形成に深く寄与することを見いだしている。

VEGF/Thrombin stimulation of angiogenesis promoter activation of the Cn-NFATc pathway, and a specific feedback factor is induced in a syndrome associated factor short-isoform(DSCR-1s). DSCR-1s, which is included in the present application, is found in vivo by analysis of the presence of DSCR-1s and its embryo(E10-14). The strong endothelium-specific expression of DSCR-1s in the reverse range is shown in the following table. The strong endothelium-specific expression of DSCR-1 s is shown in the following table. Stimulation of LPS and VEGF by DSCR-1s induced by organ-specific (heart, kidney, lung) and vascular selection was investigated. In the presence of tumor xenograft, there is no evidence of vascular and endothelial-specific development. The binding sites of NFArc and GATA on DSCR-1s promoter are closely related to the regulation of NFATc1,c2,c3 and GATA2, and the endothelial-specific homeostasis of DSCR-1s is closely related to the inhibition of angiogenesis and migration of lung cancer cells (submission pending). The expression of GATA gene in vascular endothelium is important, and the expression of GATA gene in microvascular endothelium and macrovascular endothelium is different. In particular, the expression of Tie2 is related to the expression of GATA gene in microvascular endothelium, microvascular endothelium, GATA gene 2, and macrovascular endothelium. The physiological significance of DSCR-1s induced by endothelial activation stimulation, VEGF-dependent proliferation and lumen formation was analyzed.