自己終息シグナル(NFAT/DSCR-1)の解明に基づく抗血管新生治療への応用

基于自我终止信号阐明的抗血管生成治疗的应用（NFAT/DSCR-1）

• 批准号: 17014029
• 负责人: 南 敬
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014029/
• 关键词: VEGF; thrombin; NFAT; 網羅的マイクロアレイ; ダウン症候群関連因子(DSCR-1); 単球接着; VCAM-1; 血管内皮細胞

血管新生の促進に寄与するVEGFやthrombinによって、NFATc経路が活性化され、また早期にその自己終息の役割を担うダウン症候群関連因子(DSCR)-1が誘導されることを見出し報告したが、本年はこの因子の機能を分子レベルでさらに解析するために、特異的抗体の産出、knock-down系、adenovirusを用いた強制発現系の確立を行った。その結果、VEGFやthrombin刺激でDSCR-1のタンパク誘導が早期に内皮細胞で生じること、正常マウスを用いた免疫染色ではDSCR-1が脳神経系に強い発現があるのみならず、脳血管内皮にも発現が認められることが見出された。DSCR-1を強制発現した内皮細胞ではthrombin刺激によって誘導される血管新生関連のCyr61, ESM-1, IL8や炎症関連のVCAM1, E-selectinが強く減少することが網羅的アレイによって認められた。またDSCR-1高発現下ではthrombin/VEGF刺激によって活性化された内皮への単球接着、B16メラノーマの接着が減少し、この効果はNF-κBの抑制因子I-κBαと共に作用させることで、相乗的に寄与することが確かめられた。逆にDSCR-1や1-κBα発現をSiRNAで中程度に減少させると、刺激誘導におけるVCAM-1発現や単球接着が増強されるが、ほぼ完全にこれらfeedback因子の発現を阻害すると、アゴニスト刺激後での細胞状況が悪く、VCAM-1の発現も低下する結果が得られた。さらにはDSCR-1の刺激応答性を示す1.7kb promoterにlacZレポーターを繋いだconstructをHprt-locusにknock-inした組み換えES細胞の単離を行うと共に、リンパ管内皮でも血管内皮同様アゴニスト刺激でDSCR-1の誘導性があることを、ラットから単離したリンパ管内皮細胞により確認した。

Angiogenesis の promote に send and す る VEGF や thrombin に よ っ て, NFATc 経 road が activeness さ れ, ま た early に そ の cut を bear his own breath の service う ダ ウ masato ン syndrome even が inducing factor (DSCR) - 1 さ れ る こ と を report shows し し た が, this year は こ の factor の function を molecular レ ベ ル で さ ら に parsing す Youdaoplaceholder0, specific antibody <s:1> production, knock-down lineage, adenovirusを is forced to develop lineage by た た and を lines った are established. そ の results, VEGF や thrombin stimulus で DSCR - 1 の タ ン パ ク born early で に endothelial cells induced が じ る こ と, normal マ ウ ス を with い た immune dyeing で は DSCR - 1 が 脳 経 god is strong に い 発 now が あ る の み な ら ず, 脳 endothelial に も 発 が now recognize め ら れ る こ と が shows さ れ た. DSCR - 1 を forced 発 now し た endothelial cells で は thrombin stimulus に よ っ て induced さ れ る angiogenesis masato even の Cyr61 and ESM - 1, IL8 や inflammation masato even の VCAM1, E - selectin が strong く reduce す る こ と が snare of ア レ イ に よ っ て recognize め ら れ た. High 発 ま た DSCR - 1 now で は thrombin/VEGF stimulus に よ っ て activeness さ れ た endothelial へ の 単 ball then, B16 メ ラ ノ ー マ の then が reducing し, こ の unseen fruit は nf-kappa B の inhibitory factor I - kappa alpha と B altogether に predominate role さ せ る こ と で, phase 乗 に send and す る こ と が か indeed め ら れ た. Inverse に や DSCR - 1 1 - kappa alpha 発 B now predominate を SiRNA で さ degree に decrease in せ る と, stimulation induced に お け る VCAM 1 発 now や 単 ball then が raised strong さ れ る が, ほ ぼ completely に こ れ ら feedback factor の 発 now を resistance against す る と, ア ゴ ニ ス ト stimulation で の cell condition が 悪 く, VCAM 1 の 発 も low now The result of する is が, which gives られた. Youdaoplaceholder0 応 DSCR-1 <s:1> stimulation 応 response を showed す1.7kb Promoter に lacZ レ ポ ー タ ー を 繋 い だ construct を Hprt locus - に if in し み た group in え の ES cell line from を 単 う と に, リ ン パ tube skin で も endothelial with others ア ゴ ニ ス ト stimulus で DSCR - 1 の induced が あ る こ と を, ラ ッ ト か ら 単 from し た リ Youdaoplaceholder1 パ endothelial cells によ confirm た.

项目成果

トランスクリプトーム解析における血管内皮細胞シグナル伝達研究

转录组分析中的血管内皮细胞信号传导研究

• 发表时间: 2005
• 期刊: 実験医学「シグナル伝達研究2005-06」 23・11
• 作者: 南 敬;児玉龍彦
• 通讯作者: 児玉龍彦

Endothelial Biomedicin

内皮生物医学

• 发表时间: 2006
• 作者: Minami;T
• 通讯作者: T

Depolarization of neural cells induces transcription of the down syndrome critical region 1 isoform 4 via a calcineurin/nuclear factor of activated T cells-dependent pathway

• DOI: 10.1074/jbc.m506205200
• 发表时间: 2005-08-19
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Cano, E;Canellada, A;Redondo, JM
• 通讯作者: Redondo, JM

Vascular Endothelial Cell Growth Factor (VEGF)-and Thrombin-Induced Feedback Factor, Down Sundrome Critical Region (DSCR)-1, attenuates Inflammation.

血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 和凝血酶诱导的反馈因子、唐氏综合征临界区 (DSCR)-1 可减轻炎症。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Circulation 112(17)
• 作者: Minami T.;Miura;M.;Inoue;K.;Kodama;T.;Aird;W.C.
• 通讯作者: W.C.

癌の治療および治療薬

癌症治疗和治疗药物

• 发表时间: 2005