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血管内皮細胞の臓器特異的な遺伝子発現制御機構のシステム的解析

血管内皮细胞器官特异性基因表达调控机制的系统分析

基本信息

批准号：
16790047
负责人：
南敬
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト脳血管毛細血管内皮、及び皮膚毛細血管内皮細胞を用いて低酸素刺激を加えることによる遺伝子変動を全ゲノムが網羅されたマイクロアレイを用いて包括的に追跡したところ、脳血管内皮で特異的に誘導されるものは88遺伝子存在し、脳ダメージに応答するRas induced senescence-1やERストレス応答性遺伝子が顕著に認められた。一方皮膚血管内皮選択的な誘導遺伝子は150存在し、PAI-1やPDGFが含まれた。これに対し、両内皮で共通に誘導される遺伝子は少数であり(34遺伝子)、その中に血管新生を強く誘起するVEGFやAngiopoietin-like 4が存在することが特徴的であった。このことから低酸素応答性においても内皮多様性が存在していることが示唆された。また低酸素後、常酸素下に2時間戻すことにより、急性期応答因子であるEgr-1,AP-1を除きほとんどの遺伝子の誘導がベースラインにまで下降することから、低酸素応答の多くが、代謝回転の速いHIF-1/2によって制御される可能性が示唆された。また皮膚毛細血管ではSTAT6の発現が低く、そのことがIL-4応答性が他臓器血管内皮(臍帯静脈、冠状動脈、肺動脈)に比べ乏しい一つの原因になっていることが、炎症に深く関わるVCAM-1遺伝子の誘導をマーカーとして追跡することにより明らかとなった。このことをin vivoで確認するため、マウスのVCAM-1 promoter 3kb,8kbの下流にlacZマーカーを繋いだコンストラクトをHprt-locusに組み込んだ組み換えES細胞を単離し、これらのTargetedトランスジェニックマウスの作製に着手した。現在chimeraマウスの状態であるが、今後LPSやVEGF刺激後、どの臓器血管内皮により強くVCAM-1が誘導されるのか、又それがpromoter上のどこに起因するのか明らかになると思われる。

The vascular endothelial cells and the skin capillary endothelial cells were stimulated by low acid, and the whole process of gene expression was carried out. The results showed that the gene expression of the vascular endothelial cells was induced by low acid, and the gene expression of the vascular endothelial cells was induced by low acid. The expression of PAI-1 and PDGF was detected in 150 cases of vascular endothelial cells. The expression of VEGF and Angiopoietin-like 4 in vascular endothelial cells is strongly induced by VEGF and Angiopoietin-like 4 in a few (34) and in a few (34) genes. This is the first time that a person has ever had a problem. In addition, the induction of Egr-1,AP-1 and HIF-1 in the acute phase of hypothyroidism and hypothyroidism may be inhibited by HIF-1/2 and HIF-2. The expression of STAT6 in skin capillaries is low and IL-4 is responsive to other vascular endothelial cells (umbilical veins, coronary arteries, pulmonary arteries). The VCAM-1 promoter 3kb,8kb and downstream lacZ promoter were identified in vivo. The Hprt-locus was used to group ES cells. After LPS and VEGF stimulation, VCAM-1 is induced in the vascular endothelium of the organ, and the cause of VCAM-1 in the promoter is discussed.

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Interaction between Hex and GATA transcription factors in vascular endothelial cells inhibits flk-1/KDR-mediated VEGF signaling.

血管内皮细胞中 Hex 和 GATA 转录因子之间的相互作用抑制 flk-1/KDR 介导的 VEGF 信号传导。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
J.Biol.Chem. 279
影响因子：
0
作者：
Minami;T.;Murakami;T.;Horiuchi;K.;Miura;M.;Noguchi;T.;Miyazaki;J.I.;Hamakubo;T.;Aird;W.C.;Kodama;T.
通讯作者：
T.

Endothelial Biomedicine

内皮生物医学

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
Senoo;H.
通讯作者：
H.

トランスクリプトーム解析における血管内皮細胞シグナル伝達研究

转录组分析中的血管内皮细胞信号传导研究

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
実験医学「シグナル伝達研究2005-06」 23・11
影响因子：
0
作者：
南敬;児玉龍彦
通讯作者：
児玉龍彦

Depolarization of neural cells induces transcription of the down syndrome critical region 1 isoform 4 via a calcineurin/nuclear factor of activated T cells-dependent pathway

DOI：
10.1074/jbc.m506205200
发表时间：
2005-08-19
期刊：
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子：
4.8
作者：
Cano, E;Canellada, A;Redondo, JM
通讯作者：
Redondo, JM

VEGF- and thrombin-induced termination factor, down syndrome critical region-1, attenuates endothelial cell proliferation and angiogenesis

VEGF 和凝血酶诱导的终止因子、唐氏综合症关键区域 1，可减弱内皮细胞增殖和血管生成

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
J Biol Chem. 279
影响因子：
0
作者：
Minami;T;Horiuchi;K.;Miura;M.;Abid;R.;Takabe;W.;Kohro;T.;Ge;X.;Aburatani;H.;Hamakubo;T.;Kodama;T.;Aird;W.C.
通讯作者：
W.C.