投薬タイミング規定因子を用いた癌化学併用療法の構築

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昨年度の研究成果より、docetaxel(DOC)をadriamycin(ADR)投薬の12時間前に投薬することで、有意にADR誘発心毒性を軽減できることが明らかとなった。一般に、ADR誘発心毒性の発症原因として、フリーラジカル形成による心組織障害及びADRの主要代謝物であるadriamycinol(ADRo1)の心筋内蓄積が挙げられる。そこで、DOC先行投薬が心毒性を軽減する機序を解明するために、上記の二点を検討した。その結果、血中・心組織中ADR及びADRo1濃度はADR群とDOC-ADR群間で差異は認められなかった。一方、DOC-ADR群のTRBARs量(フリーラジカル量)はcontrol群と同レベルであったのに対し、ADR群ではcontrol群及びDOC-ADR群と比較し有意に高いTBARs量を示した。以上より、DOC先行投薬によるADR誘発心毒性の軽減にはADR及びADRolの薬物動態よりむしろ心組織中フリーラジカルの抑制が寄与していると考えられる。そこで、DOC先行投薬によるフリーラジカル抑制作用の機序を明らかにするために、生体においてラジカルスカベンジ作用を有する抗酸化酵素に及ぼすDOC先行投薬の影響について評価した。その結果、DOC先行投薬によって抗酸化酵素活性の顕著な変化は認められなかった。次に、鉄イオンに作用しフリーラジカルの産生を抑制する作用を有するセルロプラスミン(CP)活性に及ぼすDOC先行投薬の影響について評価した。ADRの投薬時期となるDOC投薬後12時間目の心組織中CP活性はcontrol群と比較しDOC-ADR群で有意に上昇した。したがって、DOCを先行投薬することで増大するCP活性によってADR誘発フリーラジカル産生は抑制されたと考えられる。